含盐酸小檗碱四联疗法对幽门螺杆菌阳性功能性消化不良的疗效评价

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　　【摘要】 目的评价含盐酸小檗碱四联疗法对幽门螺杆菌（Hp）阳性功能性消化不良（FD）的疗效。方法选择258例Hp阳性FD患者，按治疗方法不同分为对照组和观察组，对照组给予标准四联疗法（埃索美拉唑肠溶片+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾颗粒），观察组将克拉霉素更换为盐酸小檗碱，利用意向性分析（ ITT）数据集和符合方案（PP）数据集分别比较2组Hp根除率、症状缓解率、不良反应发生率。结果ITT与PP分析结果均一致，观察组Hp根除率（ITT：
　　91.3% vs. 79.0%，x2=7.422，P=0.006. PP： 91.2% vs.82.4%，x2=4.285，P=0.038）、症状缓解率（ ITT：65.1% vs. 48.4%，x2=7.097，P=0.008。PP： 65.10-/0 vs. 50.4%，x2=5.397，P=0.020）均高于对照组;观察组不良反應发生率低于对照组（ITT：8.7% vs.19.4%，x2=5.859，P=0.015。PP：8.7% vs. 20.2%，x2=6.539，P=0.011）。结论含盐酸小檗碱四联疗法疗效显著，值得临床应用。
　　【关键词】 幽门螺杆菌;功能性消化不良;盐酸小檗碱;疗效
　　功能性消化不良（ FD）是消化系统常见疾病，在普通人群中的患病率达10% - 40%，病程长又易于反复发作，严重影响患者生活质量[1]。FD的发病机制与幽门螺杆菌（ Hp）感染有着重要关联[2]。有调查显示，在我国Hp感染的患病率约为50%，而在Hp感染患者中FD的患病率高达65%[3]。因此，针对Hp阳性FD患者的治疗应考虑根除Hp治疗，但随着Hp耐药菌株增多，寻找更有效的Hp根除方案显得尤为迫切。本文应用含盐酸小檗碱四联疗法治疗Hp阳性FD患者并进行疗效评价，以期寻找更有效的治疗方案，报告如下。
　　对象与方法
　　一、研究对象
　　选取2018年3月至2019年2月湛江中心人民医院诊治的258例Hp阳性FD患者，按治疗方法不同分为观察组和对照组，各129例，观察组女67例、男62例，年龄（ 51.00±3.05）岁;对照组女66例、男63例，年龄（ 50.01+ 3.18）岁;2组患者在性别、年龄等方面比较，差异均无统计学意义（P均> 0.05），具有可比|生。
　　入选标准：①上腹痛、上腹饱胀、早饱、胃灼热感、反酸、暖气等症状存在3个月以上;②经过呼气试验检查证实为Hp感染，所有患者均符合Hp阳性FD诊断标准。排除标准：①胃镜检查提示溃疡、肿瘤、食管炎等器质性病变;②曾进行Hp根治治疗;③近4周内曾使用过抗生素、抑酸药、铋剂等;④B超、X线、实验室等检查提示肠道及肝胆胰等疾病;⑤对相关药物过敏者;⑥哺乳或具有妊娠计划者。本研究通过医院伦理委员会审核批准（201803086），患者均签署知情同意书。
　　二、方法
　　对照组给予标准四联疗法，具体给药方法为：埃索美拉唑镁肠溶片20 mg/次，每日2次，餐前半小时服;阿莫西林1 000 mg/次，每日2次，餐后半小时服;克拉霉素500 mg/次，每日2次，餐后半小时服;枸橼酸铋钾颗粒220 mg/次，每日2次，餐前半小时服。观察组将对照组给药方法中克拉霉素更换为盐酸小檗碱300 mg/次，每日3次，餐后半小时服。2组均连续使用14 d，研究期间禁酒、禁烟，避免摄入辛辣刺激食物。于治疗后第1、14和42日门诊或电话随访，记录服药情况和不良反应等，治疗结束4周并停用PPI 2周复查'3C/14C呼气试验。嘱患者研究期间有不适随时就诊。观察2组Hp根除率、药物不良反应发生率及临床症状缓解率。
　　三、疗效判定标准
　　Hp根除率：受试者禁食、禁水6h或空腹行13C/14C呼气试验检查，阴性者诊断为Hp根除。计算方法：Hp根除率=Hp转阴的例数/该组的总例数×100%。
　　药物不良反应发生率：记录2组患者服药期间和治疗后出现的不良反应并进行比较，若同一患者有2种或2种以上不良反应出现，以最严重的一种统计。计算方法：不良反应发生率=不良反应发生例数/该组的总例数×100%。
　　临床症状缓解率：以患者上腹痛、饱胀、早饱、胃灼热感、暖气、反酸等症状进行统计，根据症状严重程度和频率赋分0-3分，分数越高说明症状越严重[4]。治疗后症状基本缓解，积分降低达90%以上判定为显效;症状减少或减轻，积分降低达60%以上判定为有效;症状无好转甚至加重判定为无效。症状缓解率=（显效+有效）/该组的总例数×100%。
　　四、统计学处理
　　所有数据均采用SPSS 19.0进行统计学分析，分别以意向性分析（ITT）数据集和符合方案（PP）数据集对各组的Hp根除率、临床症状缓解率、不良反应发生率进行评估。计数资料用例数和百分数表示，比较采用x2检验。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　结 果
　　在纳入研究的258名患者中，完成治疗及复查患者共245例（ 95.0%），观察组和对照组失访的例数分别为3例（ 2.3%）和5例（3.9%），未完成指定治疗方案的分别为0例（ 0%）二阳5例（3.9%）。
　　一、观察组与对照组FD患者Hp根除率比较
　　按ITT分析，观察组Hp根除率为91.3%（ 115/126），对照组Hp根除率为79.0%（ 98/124），2组比较差异有统计学意义（X2= 7.422，P=0.006）。按PP分析，观察组Hp根除率为91.3%（ 115/126），对照组为82.4%（ 98/119），2组比较差异有统计学意义（X-=4.285，P= 0.038）。ITT分析结果与PP分析结果一致。 　　二、观察组与对照组FD患者不良反应发生率比较
　　按ITT分析，观察组患者不良反应发生率为8.7%（ 11/126），对照组为19.4%（ 24/124），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。按PP分析，观察组不良反应发生率为8.7%（ 11/126），对照组为20.2%（ 24/119），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。ITT分析和PP分析结果一致，见表1。
　　三、观察组与对照组FD患者临床症状缓解率比较 按ITT分析，观察组患者临床症状缓解率为65.10（ 82/126），对照组为48.4%（ 60/124），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。按PP分析，观察组患者临床症状缓解率为65.1%（ 82/126），对照组为50.4%（ 60/119），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。ITT分析和PP分析结果一致，见表2。
　　讨论
　　当前，根除Hp应作为Hp阳性FD患者的一线治疗策略越来越得到认可[4-5]。早在2005年美国胃肠病学会强调，根除Hp是最经济有效的消化不良处理策略。2016年功能性胃肠病罗马Ⅳ标准也认同根除Hp应作为FD处理的可靠策略[6]。大量的研究和荟萃分析显示根除Hp后FD患者症状较以前明显改善，有效缓解患者肠胃中的炎症[7-8]。然而Hp根除率下降及药物不良反应是有待解决的新问题。克拉霉素作为Hp -线根除治疗的关键药物，其耐药率升高极大影响根除Hp的效果，即使是含铋剂四联方案也无法避免出现根除率下降的现实[9]。因此，寻找根除率高、耐药率低的替代药物和不包括高耐药抗生素的替代治疗方案，进一步提高Hp根除率是临床急需解决的问题。
　　FD在中医古籍中无此病名，据其临床症状可归属于中医之“痞满”“胃脘痛”“胃缓”等范畴。有研究表明，由于Hp可使得人体中的P物质以及血管活性肠肽等神经元增加，导致FD患者在感染Hp后出现胃疼痛增加、胃排空延缓等现象[10]。盐酸小檗堿有清热、解毒、抗感染和增强白细胞的吞噬等作用，其抗菌谱广，对包括Hp在内的多种细菌有抑制作用。Chang等[11]研究发现，盐酸小檗碱可以抑制Hp增殖，同时降低Hp感染对细胞的毒性作用。也有研究发现，盐酸小檗碱还可通过抗炎、增加细胞活力和抗凋亡，抑制细胞外信号调节激酶1/2信号通路（ERK112），进而减轻Hp诱导的人胃黏膜上皮GES-I细胞损伤[12]。虽然目前中药抗Hp机制仍不是很清楚，但越来越多的临床研究表明，合理的中西药合用根治Hp，不仅能延缓西药耐药性的产生，提高Hp根除率，还能降低毒性和不良反应的发生率。本研究通过用含铋剂标准四联和盐酸小檗碱替代克拉霉素的四联疗法（PPI+铋剂+阿莫西林+盐酸小檗碱）根除Hp，比较2组患者的根除率和药物不良反应，了解在标准四联中盐酸小檗碱是否可替代克拉霉素根除Hp。本研究结果显示盐酸小檗碱替代克拉霉素的含铋剂四联疗法的Hp根除率为91.3%，含铋剂标准四联的Hp根除率为82.4%，前者显著高于后者，说明在含铋剂标准四联疗法中用盐酸小檗碱替代克拉霉素更能达到理想的Hp根除率，提示含盐酸小檗碱四联疗法根除效果可能优于含铋剂标准四联疗法。这一结论在其他学者的研究中也得到证实，赖建荣等[13]研究结果显示雷贝拉唑联合盐酸小檗碱为基础组成新四联14 d疗法治疗总有效率为97.14%，高于对照组的81.43%，Hp根除率为97.140%，高于对照组的88.57%，不良反应发生率为7.14%，低于对照组的18.57%，也得出含盐酸小檗碱方案对初次治疗消化性溃疡Hp感染者能获得较好的根除效果，具有较好的耐受性和临床安全性。
　　FD患者多伴有焦虑、抑郁等精神症状，各种不适症状和药物不良反应更易导致患者焦虑、抑郁，使FD症状反复发作。因此，寻找改善该症状且不良反应少的治疗方案也成为评估该疗法治疗效果的重要标准。本研究使用的盐酸小檗碱是从传统中药黄连中提取出的一种异喹啉类生物碱，不良反应少，耐药性低。从试验结果（PP分析）来看，观察组、对照组患者临床症状缓解率分别为65.1%和50.4%，说明2组均能改善患者的临床症状，观察组症状缓解率更高，提示含盐酸小檗碱四联疗法相对标准四联疗法更能改善FD患者的焦虑、抑郁情绪，降低内脏高敏性，从而提高临床症状缓解率。而这一结论在葛海峰等[14]研究中也得到证实。而在不良反应方面，观察组不良反应发生率更低，提示含盐酸小檗碱四联疗法不良反应少，患者依从性好。其中，腹泻是对照组中最常见的不良反应，而观察组中没有腹泻患者，推测埃索美拉唑可能引起腹泻，而小檗碱对腹泻有治疗作用，从而避免了腹泻，这与Zullo等[15]研究结论类似。在对照组中有5例患者服药后出现心悸、腹泻、恶心等明显症状，自行终止治疗，由此可见，药物不良反应明显降低了患者依从性，尤其是伴有焦虑或抑郁的FD患者。
　　综上所述，含盐酸小檗碱四联疗法较标准四联疗法根除Hp疗效更理想，根除Hp对Hp阳性的FD患者是有益的，值得临床进一步大样本、多指标研究，早日推广应用。
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