热毒宁注射液联合用药30例不良反应报告分析
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作者:李锋 赖丽娜 莫勇灵 江楚 叶燕翠 郭俊琼
【摘 要】 目的：掌握临床中常用清热解毒类中成药制剂热毒宁注射液的临床不良反应与预防，分析该药不良反应的相关诱发因素，对今后的临床安全使用提供参考。方法：对2012年8月至2018年8月间在急诊科使用热毒宁注射液发生的不良反应进行分析讨论。结果：30例联合使用热毒宁的不良反应中，男性患者20例，女性患者10例，多为一般常见不良反应，严重不良反应1例。结论：热毒宁注射液系由多种中草药经提取成黄棕色澄清液体，成分复杂，对易感体质极易诱发过敏，必须加强对热毒宁注射液联合用药在输注过程中不良反应的监测与护理工作，并应进行前瞻性评价，降低出现不良反应的机率及提升用药安全。
【关键词】 热毒宁;不良反应;中成药;绿原酸;外感
【中图分类号】R197323.2 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2019）15-0120-03
热毒宁注射液是一种中药注射剂，是由金银花、青蒿、栀子等通过现代科学技术提取主要有效成分制成的黄棕色液体制剂，其主要有效成分是青蒿素、绿原酸等，具有疏风、清热、解毒之功效[1-2]。热毒宁注射液在临床上主要用于外感风热导致的咳嗽、病毒性感冒、急性支气管炎、上呼吸道感染等疾病的治疗，症见微恶风寒、咳嗽、痰黄、发热、咽痛、头痛、身痛等[3]。由于热毒宁注射液质量稳定，临床上治疗效果显著，特别是在流行性感冒的退热治疗中，应用广泛，常用于我科急诊及内科急诊的高热患者中。但中药制剂在临床应用中，由于有多种成分，需要极其重视其不良反应的产生和分析其原因。现将该药于2013年在我院急诊科使用至今出现的30例不良反应报告如下。
1 资料与方法
选取2012年8月至2018年8月间在我院急诊科门诊输液中使用热毒宁注射液联合用药发生的30例不良反应报告作为研究对象，其中男性患者20例，女性患者10例，平均年龄是（25±8）岁;将不良反应病例的发生时间、用药剂量、不良反应表现、临床转归进行统计和分析。
2 结果
2.1 不良反应类型 30例患者原发疾病中以急性上呼吸道感染（流感样病例伴高热）20例，其次为急性气管—支气管炎3例、肺炎2例、非说明书适应症用药5例（泌尿系感染发热3例，手足口病发热2例）。有中成药过敏者5例，青霉素过敏者3例，否认有药物过敏者22例。
2.2 用药剂量、不良反应发生的时间及联合用药情况 使用热毒宁注射液的药物配伍：10mL×2支热毒宁注射液加入250mL葡萄糖注射液或250mL氯化钠注射液（糖尿病患者）稀释后予以静脉滴注。不良反应可发生在用药中及用药后，最快发生在用药后2min，最晚发生在用药后1d。30例发生的不良反应中，0～5min 2例，5～10min 3例，10～30min 16例，30～60min 5例，1～3h 3例，1d后1例。联合用药中：头孢硫脒10例，五水头孢唑林钠6例，头孢美唑5例，头孢噻肟3例，阿莫西林2例，头孢呋辛钠1例，利巴韦林1例，单磷酸阿糖腺苷1例，左氧氟沙星1例。30例出现不良反应患者在注射热毒宁过程中及之后发生，在停止使用热毒宁药物而单独再使用其他药物未见出现上述反应。
2.3 主要临床表现及转归 30例不良反应的临床表现中，主要以皮肤黏膜损害居多达到25例，表现为面部潮红，皮肤骚痒，荨麻疹、班丘疹等，其次是呼吸与心血管系统4例，表现为咽喉不适、咳嗽、呼吸困难、胸闷、休克。神经系统1例，表现为椎体外系反应，所有不良反应患者均予积极及时抗过敏抗休克治疗。经治疗后治愈25例，好转4例，死亡1例。治愈及好转患者无遗留有后遗症。死亡病例的疾病情况及抢救记录报告如下：患者，男，53岁，体重70kg，身高175cm，因“咽痛2天，加重伴吞咽困难半天”来我院急诊就诊。经过详细询问病情，患者自诉于2天前含服槟榔及食用麻辣火锅后出现咽痛现像，呈進行性加重，异物感明显，伴声音嘶哑、咽痒咳嗽，少量白色粘痰，易咳出，偶有低热，体温不超38℃，轻度乏力，无头晕头痛，无明显肌肉关节疼痛，无呼吸困难，无胸痛，无抽搐及腹痛腹泻等;发病后未作特殊处理。既往体健，无特殊疾病史。查体：体温37.2℃，呼吸16次/min，心率80次/min，血压130/80mmHg，神清，精神可，咽红（+++），双侧扁桃体Ⅰ゜肿大，双侧扁桃体可见少许白苔，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心率80次/min，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，四肢无畸型，病理征（-）。舌苔薄白微黄，舌边尖红，脉浮数。中医诊断：感冒（风热犯表证）;西医诊断：急性化脓性扁桃体炎，给予抗感染及清热解毒治疗。第一组注射液：NS100mL+注射用头孢硫米（广州白云山医药集团股分有限公司，国药准字H44024253）0.5g×3瓶+地塞米松（河南润弘制药股分有限公司，国药准字H41020330）5mg，输液过程无不适反应。于是继续第二组注射液：5%GS250mL+热毒宁（江苏康缘药业股分有限公司，国药准字Z20050217）10mL×2支，输液过程中护士定时巡视输液室;当输注第二组注射液30min，输液量约100mL时，患者突发呼吸困难，继而意识丧失、口唇及指端发绀，呼之不应，继而大动脉博动消失，听诊无呼吸音，无心音，护士立即停止输注第二组注射液，更换输注0.9%NaCl250mL并排空管路中第二组注射液的剩余液体，同时呼叫值班医务人员进行紧急抢救（从病情变化到抢救时间在1min内），立即进行心肺脑复苏，人工呼吸气囊辅助呼吸，心电监护，除颤议随时准备电除颤，经口气管插管，并使用呼吸机，同时给予肾上腺素注射液1mg静脉注射 3min/次，5%碳酸氢钠250mL静滴，参附注射液50mL开通第二静脉通道静脉滴注，盐水250mL+多巴胺150mg静滴，经抢救1h，仍无生命体征，双侧瞳孔散大约6mm，对光反射消失，心电图成一直线，无心电活动，抢救无效，宣布临床死亡。 3 讨论
热毒宁注射液在临床使用中无明显不良反应，个别过敏体质患者会出现头晕目眩、胸闷心悸、口唇干燥、肢体麻木、腹胀腹瀉或恶心呕吐，偶见有皮肤发红、瘙痒或风团样皮疹等过敏反应，以上症状经停药或抗过敏治疗后，过敏症状明显减轻或消失。查看国内相关文献[4]，热毒宁注射液会引起严重过敏性休克，其起病急，进展迅速，主要表现为胸闷、憋气、呼吸困难、意识模糊、血压下降等，抢救不及时会危及生命。从本次研究的不良反应病例中唯一死亡的患者中属于过敏反应经抢救无效死亡，极其罕见，在临床用药过程中应要引起高度的重视。从死亡病例中，患者在食用槟榔果后引起咽部不适，继而出现咽痛，声音嘶哑，并有进行性加重现像，体检发现咽红肿（+++），双侧扁桃体Ⅰ゜肿大，患者平素体健，极少生病吃药，未出现过药物不良反应情况。槟榔含生物碱0.3%～0.6%，主要是槟榔碱，不能排除患者对食用槟榔碱后出现的咽部过敏反应，因此本病例的严重过敏反应不排除系多种过敏源共同刺激的结果。死亡原因考虑速发型喉头水肿引发的窒息或暴发性心肌炎引起的恶性心律失常，由于患者家属未同意尸检，未能明确死亡病因。根据热毒注射液使用说明书，对热毒宁过敏者禁用，有药物过敏史者慎用。因此在用药时应慎之又慎，特别是混合使用中成药。
热毒宁注射液在2005年上市，采用液相指纹图谱、气相技术进行制作精密加工提取而成的纯中药复方制剂。青蒿功效为清虚热、退黄等作用，主含青蒿素，青蒿素有显著的抗疟疾作用，并对细菌有一定的抑菌作用[5-6]。金银花功效为清热解毒、疏风散热，主含绿原酸，所含绿原酸类化合物对细菌及病毒有抑制作用;栀子功效为清热利湿作用，主含栀子苷、绿原酸等，其提取物在体外能明显抑制甲型流感病毒。热毒宁注射液的化学组成十分复杂，有数十种成分之多，提取物中含有植物挥发油、有机酸类、多苷类及酮类等组成的化合物等，以上物质在输入人体的血液当中容易形成免疫复合物而引发变态反应[7]。另外中草药成分的质量直接影响到中成药注射剂的质量，其对产地、年限、采收季节、加工炮制、储藏环境等因素影响较大，质量差异较大，因此不同批次的药物疗效可有差异，所产生的不良反应也不尽相同。有国内相关文献报道[8]，金银花含有机酸（绿原酸等），虽然没有明确表示它是变应原，但其稳定性差，在使用过程中也是有可能发生过敏反应。
根据热毒宁注射液药品成分组成：主要用于外感风寒、风热所致时行感冒，症见高热、头痛、四肢酸痛、咽痒咳嗽的证候者。本次讨论的不良反应病例中的大多数首诊医师未进行系统的适应症用药及中医辨证论治，非适应证用药中，如泌尿系感染、手足口病，以及中医症型未明确，便给予热毒宁注射液治疗也是发生严重变态反应原因之一。中药及中成药针剂或口服药需在扎实的中医药理论基础的指导下使用，在实际临床应用中成药的医疗活动中，存在以西医的理论治疗，而大部分西医院校的中医课只是选修课，略知皮毛而已，而现在我国大力推进中医药治疗的同时，大多数西医院经过简单的培训即给予中医处方权，西医医生对中医理论不精通，易发生“对症不对证”或超适应证范围用药的情况，使中药注射液疗效减弱及不良反应时有发生。
热毒宁注射液与抗生素及其他药物的联合用药时，不应配在同一溶器内使用，特别是头孢类，喹诺酮类，大环内脂类，激素类等药合用，否则会出现沉淀、混浊、结晶等。国内相关文献报道，热毒宁与萘普生钠注射液[9]、盐酸氨溴索[10]、盐酸西咪替丁[11]存在配伍禁忌，以上的任意两种药品混合使用即可出现浑浊，可有絮状物沉析，故应分开使用，单独配液。如果要连续输液，更换药物前应用0.9%氯化钠或葡萄糖注射液冲洗输液管或更换输液管道，并至少间隔10min以上，严禁用同一输液管道与热毒宁同时输入。本次多数病例在输注抗生素与激素后未经冲管间隔或间隔时间不够而直接应用热毒宁方液也是其发生过敏反应的原因之一。
热毒宁注射液除了上述问题的注意事项外，使用过程中也要格外注意，必须经过充分的中医辨病辨证，热毒宁注射液药性寒凉，主要用于热证，特别是对外感风热型效果显著，对于寒凉型病证或体质的患者并不适用，否则容易引起不良反应或无效，而对于急诊科的临床护士，在日常工作中要注意以下事项：①对医师开具的医嘱单仔细三查七对。②使用药品前需认真检查，注意有效期及生产日期，发现药物出现标签不明、异物、沉淀、变色、漏气或瓶身破裂，均不得使用。③药品稀释严格按照说明书用法用量配制，不改变稀释液的用量及种类，如发现超说明书用量，应及时报告开嘱医生，修正后执行。④配药即配即用，不长时间放置，不宜超过4h，并在适宜的室温下使用，避免强光照射。⑤尽量单独用药，特别是中成药，不混合用药。⑥联合使用其他药物，在使用中药制剂前后需使用0.9%NaCl或5%Glu冲管或更换输液器，并保持一定的时间间隔，不少于10min。⑦加强用药监护：严格控制输液速度，成人30～60滴/min，儿童30滴/min，用药过程中不超规定滴速使用，禁止患者为赶时间私自加快输液速度，同时密切观察用药反应，尤其是儿童、老人及无家属陪同的患者使用此药时，应特别关注开始输注中药制剂的30 min内。⑧在门急诊输液室内应配备好药物不良反应发生的应急药品及其他急救物品，一旦患者出现不良反应立即停药，并通知值班医师采取积极正当的医疗措施救治。建议医院的职能部门能够加强对中药制剂在静脉用药不良反应的研究，规范和完善药品说明书，并及时更新，定期对医院的西医人员进行中医培训，充实中医基础理论，提高临床医护人员的用药安全意识。总之正确用药、辨证施治、医护配合，是避免热毒宁注射液过敏反应的重要环节。
参考文献
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（收稿日期：2019-05-24 编辑：陶希睿）
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