舌体鳞状细胞癌中人乳头瘤状病毒感染的Meta分析

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　　摘要：目的  探讨人乳头瘤状病毒（HPV）感染导致舌体鳞状细胞癌（OTSCC）的风险。方法  计算机检索MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆Central、Web of Science、VIP、CNKI、万方、中国生物医学文献库，收集建库至2019年10月1日国内外报道的有关OTSCC与HPV感染的病例对照研究，运用Review Manager 5.3软件分析OTSCC中HPV感染和HPV16感染情况。结果  共纳入6篇文献，其中5项研究涉及HPV感染率，Meta分析显示，OTSCC组HPV感染率高于对照组（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25），但差异无统计学意义（P>0.05）;4项研究涉及HPV16感染率，Meta分析显示，OTSCC组HPV16感染率高于对照组（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差异有统计学意义（P<0.05）。结论  HPV感染存在于正常口腔黏膜，以低危型为主，HPV16感染是患OTSCC的危险因素。
　　关键词：舌体鳞状细胞癌;人乳头瘤状病毒;口腔黏膜;危险因素
　　中图分类号：R739.8                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.021
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0069-05
　　Meta-analysis of Human Papillomavirus Infection in Tongue Squamous Cell Carcinoma
　　CHEN Jing-zhi，ZHANG Si-na，LI Xian-ming，LIAO Gui-xiang，CHEN Shan-yi
　　（the Second Clinical Medical College of Jinan University/Department of Oncology Radiotherapy，
　　Shenzhen People's Hospital，Shenzhen 518020，Guangdong，China）
　　Abstract：Objective  To investigate the risk of tongue squamous cell carcinoma （OTSCC） caused by human papillomavirus （HPV） infection.Methods  Computer search of MEDLINE， Embase， Cochrane Library Central， Web of Science， VIP， CNKI， Wanfang， Chinese Biomedical Literature Library， and collection of the case-control reports on OTSCC and HPV infection reported at home and abroad on October 1， 2019 The study used Review Manager 5.3 software to analyze HPV infection and HPV16 infection in OTSCC.Results  A total of 6 articles were included， including 5 ones about HPV infection， Meta-analysis showed that the HPV infection rate of OTSCC group was higher than that in control group（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25）， with no significant difference （P>0.05）. 4 ones about HPV16， Meta-analysis showed that the HPV16 infection rate of OTSCC group was higher than that in control group（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），the difference was significant（P<0.05）.Conclusion  HPV infection exists in normal oral mucosa and is mainly of low-risk type. HPV16 infection is a risk factor for OTSCC.
　　Key words：Tongue squamous cell carcinoma;Human papillomavirus;Oral mucosa;Risk factors
　　据统计，2012年唇癌、口腔癌和口咽癌在全球范围内共发生529500例，占全身恶性肿瘤的3.8%，约占头颈部恶性肿瘤的20.6%，预计到2035年，将增加62%，达到856000例，其中最常见的是口腔癌202000例，其次是口咽癌100500例。口腔舌鳞状细胞癌是仅发生于舌头前2/3的鳞状细胞癌，约占口腔癌的1/2，是最常见的口腔癌[1]。吸烟、饮酒和嚼槟榔是口咽鳞癌和舌鳞癌主要的危险因素，但随着人民生活习惯的改变（吸烟、饮酒和嚼槟榔的减少），口咽癌和舌癌的发病率并未减少反而有所升高[2]。多项研究表明，HPV感染与口咽癌有关，美国口咽鳞癌HPV感染率从1956年的35%增至2009年的72%[3-6]。现已證实HPV阳性是口咽鳞癌的良性预后因子，第八版AJCC指南已将HPV阳性和HPV阴性口咽癌分别进行独立分期，HPV阳性口咽癌患者可降级治疗[7-10]。舌体鳞状细胞癌的发病原因未明，与HPV感染的关系不清。目前尚缺少大样本量的研究分析OTSCC与HPV感染的关系，且各研究存在一定的异质性。本研究用Meta分析法对OTSCCHPV感染的OTSCC致癌风险进行综合评价。 　　1资料与方法
　　1.1文献检索  本研究用计算机检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆CENTRAL、Web of Science等外文数据库，以及VIP、CNKI、万方、中国生物医学文献等中文数据库。并使用谷歌学术和百度学术补充检索，同时追查灰色文献。英文检索词为（“cancer”OR“carcinoma”OR“neoplasm”OR“tumor”）AND（“human papillomavirus”OR“HPV”）AND（“tongue”OR“oral tongue”OR“mobile tongue”）;中文检索词为（“癌症”或“癌”或“肿瘤”）和（“人乳头瘤状病毒”或“人乳头瘤状病毒”）和（“口腔舌”或“舌体”）。收集建库至2019年10月1日国内外报道的有关OTSCC与HPV感染的病例对照研究共6篇。
　　1.2 纳入及排除标准  纳入标准：①OTSCC患者，有癌组织标本;②研究设计合理，符合伦理学要求，实验方法描述详细，主要数据可提取，结果可靠。排除标准：①重复文献;②综述或Meta分析;③会议摘要、动物研究、社论或信件;④数据不完整或全文无法获取。
　　1.3方法  由两名研究人员按照纳入与排除标准分别进行初筛和全文筛选，独立做出决定，结论不一致时通过讨论解决，讨论无法解决时由第三方进行判断。若因为文献信息不足产生分歧，需要文献划入等待评价范围，获得足够的额外信息后再决定是否纳入。
　　1.4文献质量评价  根据2010年Wells G等共同制定的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行文献质量评价[11]。评价项目：①选择：病例的诊断是否充分、是否基于病理诊断，病例是否具有代表性，对照组如何选择、是否有疾病;②可比性：病例和对照是否有可比性;③暴露：病例和对照的暴露如何确定、是否采用了相同的确定方法，OTSCC组和对照组的应答率是否一致。量表满分9分，得分>7分为高质量文献，5～7分为中等质量文献，<5分为低质量文献。
　　1.5数据提取  使用“双人独立提取法”，由两名研究人员按照文献纳入排除标准独立进行文献筛选，根据制定的资料提取表对收集的文献进行数据提取，包括第一作者、HPV分型和HPV感染数量、病例数。对于有争议的数据通过双方讨论或第三方决定是否纳入。
　　1.6统计学方法  用Review Manager 5.3先进行纳入文献的HPV感染率及标准误的计算，再进行的Meta分析。二分类变量采用相对危险度（Relative risk，RR）及95%CI为效应量。所有分析均采用？字2检验进行齐性检验，若P≥0.05且I2≤50%时，纳入研究不存在异质性，则采用固定效应模型;若P<0.05且I2>50%时，纳入研究存在异质性，先分析并尽量消除异质性来源，如果异质性仍存在，则采用随机效应模型。采用漏斗图对纳入研究进行发表偏倚分析。采用Z检验合并效应量，P<0.05为差异有统计学意义。采用Stata 14.0进行Egger检验，P<0.1为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1文献检索结果  共纳入5篇文献，文献检索及筛选流程见图1。共纳入483例患者，其中OTSCC组患者292例，对照组191例，文献基本情况见表1。
　　2.2 Meta分析结果
　　2.2.1两组HPV总感染率比较  共5项研究检测HPV（包括分型和未分型）总感染率，涉及患者418例，OTSCC组257例，对照组161例。经齐性检验，P=0.002，I2=76%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，OTSCC组HPV感染率高于对照组（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25），但差异无统计学意义（P>0.05），见图2。
　　2.2.2两组HPV16感染率比较  共4项研究检测HPV16感染情况，涉及患者323例，OTSCC组192例，对照组131例。经齐性检验，P=0.56，I2=0%，各研究结果间无异质性，采用固定效应模型进行分析，OTSCC组HPV16感染率高于对照组（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差异有统计学意义（P<0.05），见图3。
　　2.4敏感性分析  所有研究分析、得出结果后，再将纳入meta分析的研究逐一剔除重新分析，检验每组新数据对原结果的的感染率、95%CI和Z检验的P值是否有影响。验证结果显示HPV总感染存在差异，HPV16感染比較稳定。临床上不同类型HPV致癌风险不一致，HPV感染（未分型）、高危型HPV感染与OTSCC相关性不一致可能与此有关，考虑HPV16与OTSCC的发病的相关性显著。OTSCC患者中HPV16感染的验证结果为拟合的RR值、95%CI和Z检验的P值变化不大，表明Meta分析结果稳定性较好，基本可靠。
　　2.5发表偏倚  两组HPV总感染率漏斗图不对称，提示存在发表偏倚;两组HPV16感染率漏斗图较对称，提示没有明显发表偏倚，见图4。
　　3讨论
　　吸烟、饮酒和嚼槟榔是口腔癌的主要的危险因素，随着全球性禁烟行动开启、人们生活习惯的改变，烟酒使用率有所下降。然而，亚洲和美国口腔癌的患病率逐渐升高[18-20]。近年来研究发现HPV黏膜感染是口腔癌的高危因素之一，在口腔肿瘤组织中的HPV检出率明显高于正常黏膜组织[21，22]。但OTSCC与HPV感染关系仍未完全明确[23，24]。
　　目前已发现的HPV有200多种，其中黏膜高危型有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。研究指出[5]，口腔癌中大部分为HPV16感染，其感染率约16%，占HPV阳性的口腔癌患者的68.2%;其次是HPV18感染，其感染率约1.0%。目前有关HPV亚型与口腔癌，尤其是舌癌的研究仍较少，有研究指出在舌癌中只能检测到HPV16阳性，但样本量存在局限性[24，25]。本研究纳入的文献中，Marcos GD等[15]报道了舌体鳞癌患者HPV18感染阳性的情况。 　　本研究结果显示，OTSCC组与对照组的HPV总感染率（未分型）比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明HPV感染者患OTSCC的风险是未感染者的0.93倍，但HPV感染不是OTSCC的危险因素，正常组织中也存在HPV感染，以低危型为主。亚组分析显示，OTSCC组HPV16感染率高于对照组（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差异有统计学意义（P<0.05）;提示HPV16感染者患OTSCC的风险是未感染者的11.14倍，即HPV16感染是OTSCC的危险因素。
　　HPV感染与不同地区、经济、文化密切相关，经济落后地区的HPV感染率明显高于经济发达地区[5]。如北美地区的口腔癌HPV感染率基本相同，但亚洲地区口腔癌HPV感染率明显高于北美。此外，性行为也是HPV感染的重要因素之一[26]。多项研究显示[20，22，24，27]，60岁以下人群更容易发生HPV感染，且在口腔癌患者中，年轻患者的HPV阳性率更高，这可能与年轻人性行为方式和性伴侣较多有关。另有研究指出，口腔-生殖器接触是口腔癌的危险因素之一[28，29]，这在一定程度上也说明性行为及其方式与HPV感染密切相关。HPV感染相关的口腔癌主要发生在舌体和牙龈，这可能是由于舌体上有特殊的黏膜-味蕾，而牙龈具有包饶下颌骨的特殊黏膜和包饶牙齿的龈沟上皮，其中舌体的味蕾和牙龈的龈沟上皮可能充当了隐窝的作用[24]。高危型HPV可以通过编码病毒癌基因使癌基因蛋白E6/E7过表达，进而调节P16、P53的表达或活化，最终促进肿瘤的发生。其中E6可以促进肿瘤抑制因子P53的降解，进而调节生长阻滞和细胞凋亡。而E7可以灭活视网膜母细胞瘤蛋白并导致细胞周期依赖性激酶抑制因子P16的过表达，从而使细胞周期停滞在G1期[30]。需要说明的是，目前研究发现E6/E7在口腔癌中表达却相对较少[31]，提示口腔黏膜的恶性转化可能存在着其他分子机制，关于HPV感染、E6/E7、P16、P53与舌体鳞癌发生发展的分子机制仍需进一步研究。
　　本研究结果提示，HPV16感染是OTSCC发病的危险因素，这对OTSCC的防治有重要的意义。HPV感染是宫颈癌的高危因素，目前已经形成完善的HPV筛查机制。二价、四价和九价HPV疫苗预防HPV引起的宫颈癌等癌前病变或不典型增生效效果显著，宫颈癌已成为可预防的肿瘤之一[7，32]。關于HPV阳性的头颈部肿瘤的疫苗已在研发当中，这可为今后HPV感染的OTSCC等头颈部恶性肿瘤提供一种有效的预防方式，有助于减少HPV感染的OTSCC等头颈部肿瘤的发病率。本研究还存在以下不足：①纳入文献中病例对照研究及病例数少，无随机对照研究;②患者年龄、性别、生活习惯（吸烟、喝酒、嚼槟榔和性生活）、肿瘤分期和分级等信息不详。③OTSCC组与对照组的HPV总感染率的比较有异质性，偏倚的主要原因可能为纳入研究较少和或提取到的样本量较小。
　　总之，HPV感染存在于正常口腔黏膜，以低危型为主，而HPV16感染是患OTSCC的危险因素。
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　　收稿日期：2019-11-15;修回日期：2019-11-25
　　編辑/成森
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