乳腺鳞状细胞癌的临床诊疗研究

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　　摘要：乳腺鳞状细胞癌（SCC）是一种罕见的乳房恶性肿瘤，占浸润性乳腺癌的0.1%以下。多以无痛、可触及的乳腺肿物为首发症状，患者一般自述肿块在2～3周内增大，乳腺鳞状细胞癌具有独特的病理特征和较强的侵袭性，治疗方法目前多参考其他类型浸润性乳腺癌，预后相对较差。本文现就乳腺鳞状细胞癌的诊疗研究进行综述。
　　关键词：乳腺鳞状细胞癌;病理特征;恶性肿瘤
　　中图分类号：R737.9                               文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.014
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0046-03
　　Clinical Diagnosis and Treatment of Squamous Cell Carcinoma of the Breast
　　ZHAO Bo-zhi，ZHAO Guo-lin，YANG Min，ZHANG Jia-yu，YOU Si-rong，ZHANG Dong-wei
　　（General Surgery，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，Heilongjiang，China）
　　Abstract：Squamous cell carcinoma of the breast（SCC） is a rare breast cancer that accounts for less than 0.1% of invasive breast cancer. Mostly， painless and palpable breast tumors are the first symptoms. Patients generally report that the mass increases within 2 to 3 weeks.Squamous cell carcinoma of the breast has unique pathological characteristics and strong invasiveness. The current treatment methods are often referred to other types of invasive breast cancer have relatively poor prognosis. This article reviews the diagnosis and treatment of squamous cell carcinoma of the breast
　　Key words：Squamous cell carcinoma of the breast;Pathological features;Malignant tumor
　　乳腺鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the breast，SCC）是一种化生性癌亚型[1]，也是一种罕见的乳腺癌组织学类型，仅占浸润性乳腺癌的0.1%以下[2]，肿瘤生长迅速，病情进展较快，影像学表现相对其他类型乳腺癌区别不大，病理学表现及诊断方式相对独特，淋巴结转移率高于其他乳腺癌[3]，预后相对较差。关于该肿瘤的分子生物学机制及完整治疗方案报道较少。本文主要对乳腺鳞状细胞癌的临床表现、病理学特点、诊疗及预后进行综述。
　　1病因
　　目前SCC病因及发病机制尚不清楚，其组织学来源颇受争议。有研究表明[4]，乳腺鳞状细胞癌及其邻近浸润性导管癌（DIC）成分有相同的起源，但其转录环境[5]和驱动通路[6]不同。也有学者认为，一些慢性炎症刺激可导致鳞状上皮化生，见于囊肿、脓肿和乳腺炎[7]、硅胶假体植入[8]，乳腺鳞状细胞癌可能来源于慢性炎症刺激形成的鳞状上皮化生。
　　2临床表现及诊断
　　乳腺鳞状细胞癌发病年龄为29～90岁，中位年龄52岁[9]，多以无痛性可触及的较大囊性肿块[10]为首发症状，触诊肿块边界不清，囊肿伴有坏死灶时，类似于乳房脓肿[3]。肿块生长速度较快，可在2～3周内快速增大，可侵及皮肤，病情进展迅速的病例可能更易发生血行转移[8]。世界卫生组织（WHO）提出诊断原发性乳腺鳞状细胞癌需具备以下3点：①90%以上的恶性肿瘤细胞必须具有鳞状分化;②没有其他原发灶（排除身体其他组织鳞状细胞癌来源）;③病变必须与皮肤和乳头分离[11]。
　　3辅助检查
　　3.1影像学检查  ①超声：超声常用于乳腺癌筛查，该肿瘤多数没有典型的影像学表现，可能表现为一个复杂的囊性和实性肿块[12]，囊实性区域在大体标本中可表现为出血坏死区[13]，这种超声表现与非特殊类型浸润性乳腺癌后方回声衰减的特征有差异;②钼靶：乳腺钼靶检查能清晰显示乳腺各层組织，可发现乳腺增生、各种良恶性肿瘤及乳腺组织结构  紊乱，可观察到<0.1 mm的微小钙化点及钙化簇，是早期发现诊断乳腺癌的最有效和可靠的方式。据报道[14]，SCC的乳房X线检查常显示肿瘤阴影，但边缘毛刺和钙化并不常见。③MRI：乳腺MRI对乳腺癌的敏感度、特异度高，有助于发现其他影像学检查所不能发现的多灶和多中心病变，是对乳腺超声及钼靶的良好补充。MRI对软组织的显示较好，临床多应用MRI对病灶的数量、范围进行评估。 　　3.2穿刺活检  超声、X线或MRI引导下穿刺获取病灶组织后行病理学诊断是临床可应用的活检方式。其中，超声引导下穿刺活检应用最为普遍。①空心针活检（CNB）：超声引导下通过空心针穿刺可获取多条病灶组织进行活检判定良恶性[15]。②细针穿刺活检（FNAB）：通过细针穿刺获取细胞行细胞病理学诊断，但由于乳腺癌细胞病理学诊断要求较高， FNAB不适合作为乳腺癌优选诊断依据[16]。③真空辅助活检（VAB）：超声引导下可通过真空辅助技术将病灶切除，所获取组织标本量更充足，可满足病理学诊断需求;但价格相对昂贵，且不适合病灶较大患者[17]。由于SCC初始肿块一般较大，不适合应用VAB将肿物完整切除，而CNB损伤更小、操作更简便，临床中多用于术前对肿块定性，SCC病理诊断标准较为复杂，因此确定诊断需要术后病理。
　　3.3病理及免疫组化  ①病理特征：鳞状细胞癌大体标本的切面可有大囊腔或多个小囊腔[18]。石蜡切片表现可见肿瘤细胞呈多角形，有核异型性，常伴细胞间桥、角化及角化珠，癌巢由大量纤维组织分隔，并见多灶囊性变，囊壁为典型鳞状细胞癌结构，伴坏死及囊肿形成[19]。②免疫组化特点：绝大多数乳腺原发性鳞状细胞癌免疫组化为三阴性[20]。偶有激素阳性的个例报道，但是多呈低表达。SCC表达高分子细胞角蛋白，如CK5/6、CK/14和CK/17，而多数非特殊类型乳腺癌表达低分子细胞角蛋白，如CK/8和CK/18。 此外，表皮生长因子受体（EGFR）通常过度表达[21，22]，这些蛋白的表达高低可能与预后相关。
　　4鉴别诊断
　　SCC需要与浸润性导管癌伴鳞状分化、其他部位鳞状细胞癌乳腺转移、乳腺脓肿等疾病相鉴别，术前尽可能完善相关检查来排除别处转移。对于以囊实性为主要表现的乳腺囊肿或脓肿应引起重视，部分患者伴有皮肤红肿、破溃及疼痛等乳腺炎症状，易误诊为乳腺脓肿[9]，尤其是妊娠期乳腺原发性鳞状细胞癌不要误诊为乳汁淤积性囊肿或乳腺炎。乳腺鳞状细胞癌确诊应遵循WHO提出的诊断标准。
　　5治疗
　　因此类疾病较少见，目前尚没有公认统一的诊疗指南。SCC的治疗效果比其他类型乳腺癌差[23]，可能会影响治疗方法的选择。其治疗方案多参考其他类型乳腺癌，以手术为主，辅以化疗、放疗等综合治疗。
　　5.1局部治疗  ①手术：手术治疗是其主要手段，乳房单纯切除术+保乳加前哨淋巴结活检术（SLNB）和乳腺癌改良根治术可用于符合手术条件的患者。有研究[23]在美国SCC患者保乳率略低于浸润性导管癌患者（58.3% vs 65.4%，P=0.048），其原因可能是SCC患者相比浸润性导管癌患者初始肿块大（T3～4：23.1% vs 4%）。因此，初始肿块过大或局部晚期的患者不适合保乳，而初始肿物体积相对较小者可考虑行保乳手术，但必须遵守保乳手术的适应证，术后行放射治疗。②放疗：Hennessy BT等[24]报道了放射治疗的19例SCC患者中有4例在照射野内有局部复发，SCC可能具有抗辐射能力。有研究显示[25，26]，局部放疗不能提升总生存率（OS），但这些研究受小样本限制。因此，放疗作为术后辅助局部控制治疗的作用仍然存在争议，参照指南保乳患者术后应辅以放疗。
　　5.2 全身治疗
　　5.2.1化疗  SCC对于蒽环类、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和环磷酰胺等药物不敏感[9]。有研究表明以铂类为主的化疗联合大剂量放疗可使患者获得长达10年的无病生存期[27]。研究表明SCC对紫杉烷和蒽环类药物的新辅助化疗不敏感。但另研究显示[28]，將紫衫烷及蒽环类药物应用于SCC新辅助化疗效果较好，可达到病理完全缓解（pCR）。因此符合新辅助化疗指征的患者，可尝试应用标准新辅助化疗方案，探知其对化疗药物敏感性，若对紫衫烷及蒽环类药物敏感，可应用足够周期后行手术治疗。化疗对SCC的临床疗效比其他类型乳腺癌差[23]，可能会使化疗指征放宽，化疗在低风险（HR+/HER-2-/LN-）SCC患者比DIC患者（42.9% vs 18.7%，P=0.002）中更为普遍。
　　5.2.2内分泌治疗  因SCC的ER和PR阴性率高，故激素疗法效果并不显著，激素治疗非必须常规治疗手段。对于HR阳性SCC患者，接受内分泌治疗可改善OS[23]，建议内分泌治疗作为HR阳性SCC患者的标准治疗。
　　5.2.3靶向治疗  在SCC中Her-2受体多呈阴性，对于Her-2扩增的患者可以应用靶向治疗药物。有研究表明SCC中EGFR可高表达[20]，理论上可以用抗EGFR的分子靶向药物治疗作为化疗后的后续辅助治疗，但目前仍需进一步的临床研究。
　　6复发及预后
　　乳腺癌的预后因素包括年龄、肿瘤大小、组织学分级、腋窝淋巴结及血管是否侵犯。早期诊断是提高患者预后及生存期的关键，目前国内外关于本病预后及生存率报道有差别。Zhou YM等[8]研究报道SCC的5年生存率为63.5%。Benoist P等[21]利用美国癌症数据库对2004～2014年被诊断为SCC（686例）和DIC（2744例）的患者进行了分析：随访时间中位数为58.3个月，SCC的5年和10年生存率分别为62.1%和50.6%，DIC组分别为83.0%和69.5%。Yadav S等[7]从SEER数据库收集445名SCC患者，5年生存率为63.5%。Benoist P等[21]报道SCC与三阴性乳腺癌相比，局部复发时间更早，5年总生存显著低（50% vs 78%）。上述研究表明，乳腺鳞状细胞癌相对与其他类型浸润性癌预后更差。但由于总样本较少，对于乳腺鳞状细胞癌患者的预后及生存率仍需要大样本及多中心研究。
　　7总结及展望
　　乳腺鳞状细胞癌是一种罕见的乳腺癌类型，诊断相对复杂，预后较差，往往需要术后病理根据诊断标准进行确诊。由于有些病例表现不典型而类似乳腺炎，因此临床工作中不要忽视这一类型乳腺癌。大多数研究因小样本而受到限制，治疗原则多参考其他类型乳腺癌。对于化疗方案的选择还需要进行大样本多学科临床试验来探究。由于这类肿瘤对于普通化疗方案敏感性较低，探究新的靶向药物、抑制剂等可能会取得更好的疗效，延长患者生存期。最新研究SCC细胞的遗传及变异，Tp53（78%）和PI3KCA（44%）是SCC中最常见的突变基因，而导致基因突变可能是由于Wnt和mTOR通路的激活，因此研究相关的通路抑制剂可能会为乳腺原发性鳞状细胞癌提供新的治疗手段。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-10-20;修回日期：2019-11-21
　　编辑/肖婷婷
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