子宫肉瘤的术前诊断研究

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　　摘要：子宫肉瘤是一种罕见的异质性妇科恶性肿瘤，具有侵袭性强、预后差的特點，但其临床特征与良性平滑肌瘤相似，由于缺乏具有鉴别诊断意义的影像特征及肿瘤标记物，且病变未累及子宫内膜时难以微创获取肿瘤组织病理标本，术前病理确诊存在难度，最容易误诊为子宫肌瘤。因此在行子宫切除术前很难明确诊断，目前，该病的术前预测仍然是一个临床难题。本文就子宫肉瘤术前诊断指标进行综述。
　　关键词：辅助治疗;术前诊断;子宫肉瘤;肿瘤标记物
　　中图分类号：R737.33                              文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.011
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0034-04
　　Preoperative Diagnosis of Uterine Sarcoma
　　LI Dan1，CHEN Wen-zhi2
　　（1.Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China;
　　2.Chongqing Medical University Key Laboratory of Biomedical Engineering/Chongqing Minimally Invasive Non-invasive Medical Cooperative Innovation Center，Chongqing 400016，China）
　　Abstract：Uterine sarcoma is a rare heterogeneous gynecological malignancy with strong invasiveness and poor prognosis， but its clinical characteristics are similar to benign leiomyoma， due to the lack of imaging features and tumor markers that are of diagnostic significance It is difficult to obtain minimally invasive pathological specimens of tumor tissues when the endometrium is not affected. Preoperative pathological diagnosis is difficult， and it is most likely to be misdiagnosed as uterine fibroids. Therefore， it is difficult to confirm the diagnosis before hysterectomy. At present， the preoperative prediction of the disease is still a clinical problem. This article reviews the preoperative diagnostic indicators of uterine sarcoma.
　　Key words：Adjuvant therapy;Preoperative diagnosis;Uterine sarcoma;Tumor marker
　　子宫肌瘤（leiomyoma）与子宫肉瘤（uterine sarcoma）在组织来源上具有一定同源性，且病理分类复杂，现阶段术前明确区分子宫肌瘤及子宫肉瘤较难[1]。研究显示[2，3]，结合流行病学、临床症状体征、实验室检查以及影像、病理等综合分析，有助于二者的鉴别，使患者从微创手术中获益。本文将从上述几方面对于子宫肉瘤的术前诊断依据进行综述。
　　1流行病学特点
　　子宫肉瘤是一种少见的起源于子宫肌层或者临近组织的子宫恶性肿瘤，每年发病率约为1.7/10万女性，发病高峰年龄较轻，占子宫恶性肿瘤的3%～10%[4]。该病的发病有人种差异，黑人女性的发病率较高[5]。肥胖、更年期使用雌孕激素、口服避孕药、盆腔放疗史、基因缺陷以及长期口服他莫昔芬等可能增加子宫肉瘤的发病几率，但吸烟以及月经初潮年龄推迟却被认为可能降低患病风险[6-8]。
　　子宫肉瘤染色体重排：t（7;17）（p15-p21;q12-q21）导致的融合基因JAZF1-SUZ12、TP53抑癌基因的杂合性丢失、SFRP4以及CDH1的表达下调导致的WNT信号通路的异常等分子遗传学因素在子宫内膜间质肉瘤的发病机制中具有重要作用，而子宫平滑肌肉瘤则常见10号染色体杂合性丢失[9]。闫大晶等[10]研究认为子宫肉瘤的发生、发展与子宫肉瘤组织SULT1E1蛋白表达降低或缺失有关;在子宫内膜间质肉瘤组织中SULT1E1的表达与孕激素受体A、B表达均呈负相关。周云等[11]研究发现CD146、P53和KI67在子宫肉瘤中过表达，CD146的过表达与子宫平滑肌瘤的淋巴结转移以及不良预后相关，可以作为子宫平滑肌肉瘤的预后指标。 　　2临床特征
　　子宫肉瘤中最常见病理类型为子宫平滑肌肉瘤，可能来源于良性子宫平滑肌瘤恶变[12]，好发于40岁以上女性，中位发病年龄为60岁。临床表现和体征同良性平滑肌瘤，包括阴道出血（56%），可感觉到的盆腔包块（54%），盆腔痛（22%）以及少见的如子宫破裂导致的腹腔积血以及子宫外受侵、远处转移症状。其恶性程度高，预后差，5年生存率为18.8%～68%[13]。主要治疗手段为根治性手术治疗，术后辅助放化疗治疗效果不确定，内分泌治疗通常无效。
　　子宫内膜间质肉瘤分化较好，来源于类似增殖期子宫内膜的子宫内膜间质细胞，伴有典型的肌层受侵，容易淋巴结转移。好发于40～55岁，常见临床症状为阴道出血以及盆腔痛，高达25%左右的患者可能无任何症状。Ⅰ期子宫内膜间质肉瘤的5年及10年生存率为98%和89%，但Ⅱ期和Ⅲ期的5年生存率则降为50%和65%，复发较迟，若干年后仍可能再次复发（14%～60%），即使是Ⅰ期亦不例外[14]。主要治疗手段为根治性手术治疗，术后部分患者可选择性采用孕激素治疗。
　　未分化子宫肉瘤又称为高级别子宫内膜间质肉瘤，根据2014年WHO新的分类，高级别子宫内膜间质肉瘤与未分化子肉瘤为两个独立类型。高级别子宫内膜间质肉瘤常伴有 YWHAE-FAM22 融合基因，为低级别子宫内膜间质肉瘤与未分化子宫内膜间质肉瘤的过渡状态，预后相对较未分化肉瘤好[15]。其好发于老年女性，中位发病年龄为61岁，肌层容易受侵，伴严重的核多态性、高度核有丝分裂和肿瘤细胞凋亡。其恶性程度高，进展快，5年生存率为25%～55%。60%以上患者一经发现，则肿瘤晚期，伴有腹盆腔以及远处转移[16]。治疗方法也主要是根治性手术治疗，术后辅助放化疗治疗以降低复发几率。
　　腺肉瘤是良性（偶尔非典型）腺上皮成分和肉瘤（通常低度恶性）间质成分构成的病变，占子宫肉瘤的8%左右[17]。好发于绝经后女性，平均58岁，年轻女性也可能患病，最常发生于子宫内膜，常见临床症状为阴道出血（76%）以及盆腔包块（5%）。该病最常见的体征是脱出宫颈外口的息肉状肿物（53%）。腺肉瘤恶性程度较低，淋巴结转移几率较小，26%～30%患者会出现复发。
　　虽然子宫肉瘤临床症状以及体征缺乏典型性，但对月经紊乱，特别是绝经后阴道不规则出血、异常阴道排液或原有子宫肌瘤在较短的时间内快速增大伴疼痛的患者，绝经前阴道流血增多、经期延长、阴道不规则流血的患者应特别警惕子宫肉瘤的发病可能。最近有报道显示[18]，绝经后女性子宫积脓也可能是恶性肿瘤的一种征兆，需予以重视。
　　3实验室检查
　　CA125是一个公认的子宫内膜癌肿瘤标记物，子宫癌肉瘤被认為是一种具有高度侵袭性的特殊类型子宫内膜癌，不属于肉瘤，分期标准仍参照子宫内膜癌。研究发现[19]，CA125在癌肉瘤中表达可能升高（49%），并随着手术分期升高明显：Ⅰ期 53.4 ku/L，Ⅱ期 122.5 ku/L，Ⅲ期 147.1 ku/L，Ⅳ期 428.4 ku/L。其水平升高可能是病变侵犯腹膜所致。但Yilmaz N等[19]认为通过CA125来术前鉴别子宫肌瘤和子宫肉瘤是没有意义的，而且子宫肉瘤的分期与CA125的表达也是无关联的。
　　另有学者报道[20]，血清LDH及其同工酶LDH3在子宫平滑肌肉瘤患者中显著升高，其灵敏度可达100%，但特异度只有33%～53%。Kim HS等[21]进行了一个关于血清CA125与NLR比较的病例对照研究发现，NLR对子宫肉瘤术前诊断敏感为74.5%，特异性为70.3%，而CA125的敏感性为52.3%，特异性为50.5%，两者的阳性预测值是 29.5% vs 15.1%，阴性预测值为94.3% vs 86.5%，准确性是60.% vs 49.6%。因此认为对于子宫肉瘤的术前诊断，NLR是比CA125更为有用、高效的工具，能更准确地反映子宫肉瘤的病情发展及治疗后的复发情况，对子宫肉瘤的术前诊断及随访监测有重大意义。但该研究子宫肉瘤的样本量偏小（55例），阳性预测值偏低，且NLR受很多因素影响，常见因素如细菌病毒感染，而吸烟、饮酒、高脂血症、高龄、代谢综合征等因素亦可能影响数值的表达[17]。
　　4影像学检查
　　彩色多普勒超声是目前临床筛查子宫良恶性肿瘤的主要方法，有助于鉴别子宫肉瘤与其他子宫占位性病变[22]。子宫肉瘤肿块内及周围血流信号丰富，内部血流信号呈高速低阻，Kurjak A等[23]提出以肿块内部RI≤0.40为诊断子宫肉瘤的标准，敏感性90.9%，特异性99.8%，但当肿瘤中有较大液性暗区时，肿瘤内部无血流信号测出，易误诊为子宫肌瘤退行变，造成延误治疗。Park GE等[24]研究发现对于低度恶性子宫内膜间质肉瘤，常见囊性变性（70%），表现为多分隔（20%）或者是多个小的囊性退变区域（30%）、单囊腔（20%）等。但该研究样本量较少，仅10例患者，结论有待考证。作为子宫肉瘤的首选筛查手段之一，若能有较大样本量的积累以及总结，可能发现更多有意义的病变特征。
　　MRI因其良好的软组织分辨率，常用于妇科肿瘤的定性诊断。子宫肉瘤在MRI T2加权像上常表现为中-高信号强度的软组织肿块，伴肌层受侵。但伴变性以及富细胞的子宫肌瘤也会出现T2WI信号强度的增高。子宫肉瘤在MRI上有一定特征表现，表现为子宫腔内软组织肿块伴有出血、囊变、坏死，DWI呈明显高信号，T2WI可见低信号条索影，动态增强扫描可见“漩涡”征[25]。在不同组别子宫肉瘤中，传统MRI和DWI的信号特征不具有特异性，但ADC（表观弥散系数）值有助于鉴别子宫肉瘤和子宫平滑肌瘤[18]。联合DWI以及ADC值则能很好得区分子宫肉瘤和普通子宫肌瘤[9]。而对于T2加权像，联合TCR（tumour-myometrium contrast ratio）以及瘤体的表观弥散系数（ADC），在鉴别子宫肉瘤以及子宫良性平滑肌瘤可达到100%灵敏度和特异度[15]。而日本学者Sumi A等[26]认为通过定量分析MRI的两个参数CR（contrast ratio）或 CER（contrast-enhanced ratio），能较好得鉴别子宫肉瘤不同病理类型以及子宫良恶性肿瘤。因检查时间较长，费用较高，部分患者无法忍受对比剂，MRI临床上主要用于超声初诊可疑恶性病变患者。 　　PET-CT利用恶性肿瘤细胞与正常细胞的功能活性不同，可用于良恶性肿瘤的鉴别。2011年日本福井大学的研究人员通过处理雌激素制作出名为FES的药剂，该药剂对雌激素有高亲和性，可集中到子宫肌瘤而不是子宫肉瘤，结合PET成像，就可确定是肌瘤还是肉瘤，准确率达90%以上[22]。但由于PET不能显示病灶与周围结构的形态差异，且价格昂贵，不能分型，无法用于临床普查。子宫肉瘤的分型复杂，表现多样，发病几率低，单靠影像表现以及临床特征无法避免误诊及漏诊可能。
　　6病理诊断
　　病理仍是诊断子宫肉瘤的金标准，术前获取子宫肉瘤病理诊断主要是通过如下方法：①诊断性刮宫：对有异常出血者，诊断率约为65.9%，且不同组织学类型阳性率差异性較大，子宫平滑肌肉瘤由于病变多位于肌层或者肌瘤内，诊刮阳性率仅为42.9%，但对于子宫内膜间质肉瘤则可达83.3%[27]。因此诊刮阴性，不能排除子宫平滑肌肉瘤;②宫腔镜下子宫内膜活检：因其在直视下取活检，极大地提高了内膜活检阳性率，但操作较复杂，且仍旧可能存在肌肉深部组织无法获取阳性标本可能;③经宫颈细针穿刺活检：有研究采用经宫颈细针穿刺对435例肌瘤样病变进行活检，区分子宫平滑肌肉瘤以及子宫平滑肌瘤，其敏感度、特异度、阳性预测值与阴性预测值分别可达100%、98.6%、58.0%、100%[28]。子宫平滑肌肉瘤病理诊断主要依据细胞异型性、有丝分裂指数、肿瘤细胞凝固性坏死等指标，但活检标本样本很少，可能无法体现出上述指标，致诊断结果假阴性。Tamura R等[29]在B超引导下针对T2加权像上有高信号的63例子宫肿瘤病变行细针穿刺组织病理检查，细针诊断为子宫恶性肿瘤12例，其中11例行手术治疗，其敏感度、特异度、阳性预测值与阴性预测值分别可达91.7%、100%、100%、96.2%;④免疫组织化学检查：子宫肉瘤主要包括子宫内膜间质肉瘤（ESSs）以及子宫平滑肌肉瘤（ULMSs），2014年新的WHO分类将子宫内膜间质肉瘤分为低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤以及未分化子宫内膜肉瘤[17]。以上子宫肉瘤病理类型临床表现不典型，且生物学行为各异，因此常规需行免疫组化协助光镜诊断。Hwang H等[30]发现在常规免疫组化指标（ER、PR、desmkn、SMA、h-caldesmon、CD10）基础上联合新的基因指标如：stathmin 1，ASC，GEM，transgelin可有效地鉴别子宫内膜间质肉瘤和平滑肌肉瘤，以及子宫肌瘤和低级别子宫肉瘤，这对于提高术前活检本诊断率非常有帮助;⑤基因分型是指导病理诊断及临床靶向治疗的重要方法，研究发现JAZF1-SUZ12，JAZF1-PHF1及MEAF6-PHF融合基因常见于低度恶性子宫内膜间质肉瘤，而YWHAE-FAM22融合基因见于高度恶性子宫内膜间质肉瘤，是高度子宫内膜间质肉瘤区分未分化子宫内膜间质肉瘤的主要特征[17]。
　　综上所述，子宫肉瘤虽较罕见，但侵袭性强，伴多种病理类型，临床症状不典型，进展快，预后严重不良且极易复发。因此其病因、诊断以及新的干预措施等十分具有挑战性，如何提高术前诊断率是关乎更多的微创治疗手段能否安全有效进行的前提。
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　　收稿日期：2019-12-06;修回日期：2019-12-15
　　編辑/肖婷婷
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