基于国家专利的中药复方治疗化学性肝损伤用药规律研究
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作者:樊建 栾宁 赵曙宇 张利那 陈大忠 王艳宏
摘要：目的 分析國家专利治疗化学性肝损伤的组方用药规律，为新药研发及相关专利的申请提供参考。方法 以国家知识产权局中国专利公布公告网站收录的授权专利为资料来源，使用Microsoft Excel 2018建立数据库，对中药频次与分类进行统计分析;采用SPSS Statistic 21.0和SPSS Modeler 15.0对高频中药（频次≥10）进行性味归经分析、系统聚类分析、关联度与网络分析。结果 纳入专利100项，涉及中药186味，以葛根最为常见;高频中药15味，药味以甘为主，药性以温、平为主，多归脾、肝经;聚类分析得到7组中药组合;二项、三项和四项关联规则分别为6、24、2项，各项组合分别为6、16、2项;核心药物为葛根、五味子、丹参、甘草、山楂、枸杞子、黄芪、柴胡、姜黄和枳椇子。结论 中药复方治疗化学性肝损伤常用补虚、解表、化瘀、活血、渗湿及利水药;临证多采用疏肝理气之剂，适当伍以柔润之品。
关键词：化学性肝损伤;专利;用药规律;聚类分析;关联规则
中图分类号：R259.95;R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2020）04-0092-06
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201906016
Study on Medication Laws of TCM Compounds for Treatment of
Chemical Liver Injury Based on National Patent
FAN Jian， LUAN Ning， ZHAO Shuyu， ZHANG Lina， CHEN Dazhong， WANG Yanhong
Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China
Abstract： Objective To analyze the medication laws of TCM prescriptions of treatment for chemical liver injury; To provide references for the development and research of new drugs and application of related patents. Methods Authorized patents recorded by the national patent database China Patent Announcement Website were taken as the data source. Microsoft Excel 2018 was used to establish a database and analyze the frequency of Chinese materia medica and the classification; SPSS Statistic 21.0 and SPSS Modeler 15.0 were used to analyze properties， tastes， and meridian tropism of high-frequency Chinese materia medica （frequency≥10）， and hierarchical cluster analysis， correlation degree and network analysis were conducted. Results Totally 100 patents were included， involving 186 kinds of Chinese materia medica， Puerariae Lobatae Radix with the highest frequency. There were 15 kinds of high-frequency Chinese materia medica; the taste was mainly sweet， the properties were mostly warm and flat， and mostly attributive to the spleen and liver meridians. 7 groups of TCM combinations were obtained by cluster analysis. Two， three and four association rules were 6， 24 and 2， respectively， and each combination was 6， 16 and 2， respectively. Core Chinese materia medica： Puerariae Lobatae Radix， Schisandra Chinensis， Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma， Hawthorn， Lycii Fructus， Astragali Radix， Bupleuri Radix， Curcumae Longae Rhizoma and Hovenia Acerba. Conclusion TCM compounds for treatment of chemical liver injury commonly use Chinese materia medica for replenishing deficiency， relieving exterior syndrome， removing blood stasis， activating blood circulation， excreting dampness and inducing diuresis. It is advisable to use the agent of discharging liver and regulating qi in clinical practice， and to incorporate soft Chinese materia medica properly. Keywords： chemical liver injury; patent; medication laws; cluster analysis; association rules
肝损伤系由各种因素（自身免疫、病毒感染、脂肪变性、药物滥用与酒精摄取等）刺激所引起的一类以肝细胞凋亡、坏死或自噬为特征的肝脏疾病，主要分为免疫性肝损伤和化学性肝损伤两大类。化学性肝损伤由某些药物、酒精及环境中的有毒物质引起，尤以药物性和酒精性肝损伤最为常见。药物性肝损伤属于药品不良反应之一，某些已批准上市的药物被证实具有肝毒性[1-2]。药物性肝损伤受社会人口老龄化、药品种类繁多及联合用药增多等诸因素的影响，发病率呈逐年上升趋势[3-5];酒精性肝损伤在欧美国家的发病率较高，在我国亦有上升趋势[6]。90%以上的酗酒者易患脂肪肝，10%～35%发展为酒精性肝炎，8%～20%的慢性嗜酒者演变为肝硬化甚至肝癌[7]。对化学性肝损伤进行早期干预，防止其进一步发展成重型不可逆转的肝病具有重要意义。中医药防治化学性肝损伤有其独特优势[8-9]。本研究通过检索治疗化学性肝损伤的中药专利，采用数据挖掘方法对授权专利进行整理与分析，探讨其配伍组方的用药规律，为新药研发及相关专利的申请提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
登录国家知识产权局中国专利公布公告网站（http：//epub.cnipa.gov.cn/），进入高级查询界面，以“肝损伤”为文本名称进行初次检索，在此基础上以专利类型“发明授权”进行限定，再按纳入与排除标准人工筛选相关专利，检索公布公告日期为建库至2019年6月1日。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①方案完整且所载处方药物详实的专利;②主要由乙醇、对乙酰氨基酚、四氯化碳和刀豆蛋白A诱导的化学性肝损伤专利。
排除标准：①专利权终止的专利;②提取物来源不明的专利;③无具体中药的专利;④仅含单味中药的专利;⑤治疗禽畜肝损伤的专利;⑥生物酶专利;⑦食用菌专利;⑧肝损伤诱导剂专利。
1.3 数据规范
参考2015年版《中华人民共和国药典》[10]和《中药学》[11]对中药名称进行规范。不同产地的同种中药规范为同一名称，如“杭白菊”“白菊”统一为“白菊”;不同炮制方法使其药用功效发生显著变化的同种中药分别录入，如“黄芪”“炙黄芪”。
1.4 数据录入与核对
将规范后的数据录入Microsoft Excel 2018，并对中药字段采用二值量化处理，即此中药出现赋值为1，未出现赋值为0。据中药四气五味，药性寒者在寒项下赋值为1，大寒者在寒项下赋值为1.2，微寒者在寒项下赋值为0.8，余各项赋值为0，以此类推，其中平性赋值为1。药味者，在该味下赋值为1，余各项赋值为0，其中味微者赋值为0.8;淡附于甘，在甘项下赋值为0.5;涩附于酸，在酸项下赋值为0.5。若某中药归某（些）条经，则在该（些）条经下赋值为1，余各项赋值为0。录入完成后的数据由双人核对，以确保数据准确性。
1.5 数据分析
使用Microsoft Excel 2018对所录入的中药进行频次统计，并对高频中药（频次≥10）的性、味和归经作分类频次分析。
应用IBM SPSS Statistics 21.0的分析模块对高频中药进行系统聚类分析，采用组间联接聚类方法，以欧氏距离平方作为度量间距，绘制树状图，并归纳中药聚类组合。
以IBM SPSS Modeler 15.0软件为数据挖掘工具，将高频中药进行关联规则分析，构建“数据源（Excel表）-过滤器-类型-Apriori算法-网络”关联规则数据流，设置支持度≥5%、置信度≥50%、提升度≥1及前项数≤3为挖掘条件[12-13]，统计相关关联规则结果。应用该软件“图形”模块的“网络”功能，对高频中药进行可视化关联网络展示，其线条的粗细与关联频次呈正比。
2 结果
2.1 中药频次和功效分类
纳入专利100项，涉及中药186味，累计出现581次。高频（频次≥10）中药15味，累计出现239次;中频（3≤频次≤9）中药37味，累计出现168次;低频（1≤频次≤2）中药134味，累计出现174次。由表1可知，葛根、五味子和丹参的频次居前3位， 15味高频中药中的补虚药共有5味;解表药、活血化瘀药和利水渗湿药各有2味。
2.2 高频中药性味归经
15味高频中药的药味以甘（11次，45.83%）最为常见，药性以温（6次，40.00%）、平（5次，33.33%）为主，多归脾经（9次，22.50%）、肝经（8次，20.00%）、肺经（7次，17.50%）与心经（6次，15.00%），结果见图1。
2.3 高频中药聚类
将高频中药进行系统聚类分析，见图2。结果表明，功效相同或相近的中药优先聚为同一类。度量间距为11时，15味高频中药可聚为7类。此时，中药组合趋于稳定，聚类合理，故不再细分。表2显示高频中药的聚类组合分别为：①枸杞子与灵芝;②甘草、茯苓及枳椇子;③五味子;④白术、三七及山楂;⑤葛根与黄芪;⑥丹参、白芍及姜黄;⑦柴胡。
2.4 高頻中药关联规则
2.4.1 高频药对
对100项专利组方进行药对分析，前5位是“葛根-五味子”“葛根-丹参”“葛根-枸杞子”“五味子-丹参”“葛根-山楂”。高频药对组合模式见表3。
2.4.2 组方规律 挖掘到四项关联规则2项，中药组合2项，涉及5味中药：柴胡、五味子、丹参、枸杞子和甘草;三项关联规则24项，中药组合16项，涉及11味中药：甘草、山楂、丹参、五味子、柴胡、茯苓、葛根、白术、枸杞子、姜黄与枳椇子;二项关联规则6项，中药组合6项，涉及9味中药：葛根、五味子、柴胡、丹参、茯苓、枸杞子、姜黄、山楂及枳椇子。关联规则按支持度由高到低排序，结果见表4～表6。
2.5 高频中药关联网络
对100项专利中的高频中药及其性味归经进行关联网络分析，得出葛根、枳椇子、丹参、五味子、枸杞子、姜黄和柴胡之间的关联度较大，见图3;甘味分别与脾经和肺经呈强连接，与心经、胃经、性平和性温呈中等强度连接，见图4。
3 讨论
本研究发现，在中药复方治疗化学性肝损伤专利配伍组方的186味中药中，高频和中频中药仅占52味，用药频次高达407次，占总用药频次的70.05%，可见治疗化学性肝损伤的中药专利用药比较集中。低频中药仅为个别专利选用，推测其为降低申请专利的重复率及对道地药材、野生药材和民族药材的开发，如铁冬青与丁香组合用于防治酒精性肝损伤和脂肪肝，手参治疗急、慢性肝炎，竹叶兰治疗甲、乙型肝炎及缓解肝纤维化。
高频中药按功效分为8类，其中补虚药、解表药和活血化瘀药最为常用。中医认为，肝损伤多伴随湿、热和瘀等病理因素，进而造成体内湿热积聚及血行不畅[14]。解表药具有发散风热的功效，可清除体内湿热、解除表邪;补虚药具有健魄益气、养血滋阴等功效;活血化瘀药可改善体内气机不畅、湿热内蕴所导致的血瘀状态[15]。
高频中药的药味以甘为主，苦、酸次之，《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》有“夫肝之病，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之”。酸在五行之中属木，主入肝經，乃肝之本味，既能入肝养肝，亦可滋肝阴、补肝体及助肝用。苦在五行之中属火，主入心经，补心以助肝[16]。正如《千金要方·肝脏》云：“肝劳病者，补心气以益之，心旺则气感于肝矣。”甘在五行之中属土，主入脾经，可补益气血并调和药性[17]。酸、苦与甘相配，可达补肝、敛肺、益心脾之效，为补肝的重要法则[18]。高频中药并无大寒大热之药，皆选用轻清灵动之品。《素问·至真要大论篇》云：“疏其气血，令其条达，而致和平。”故治疗化学性肝损伤时，宜避用刚燥或峻猛之品，且不可一味疏泄、清解和戕伐。否则，肝之阴津受伐而病势反增[19-20]。
高频中药经聚类分析可聚为7类。类1枸杞子滋补肝肾、益精明目，灵芝补气安神，类3五味子益气生津、补肾宁心，提示该2类主要适用于肝肾阴虚型肝损伤，治疗时应注重益肾生津兼补气;类2甘草补脾益气、清热解毒，茯苓利水渗湿，枳椇子清热利尿，提示该类主要适用于水湿内阻型肝损伤，治疗时应注重清热利水;类4白术健脾益气，三七散瘀止血，山楂行气散瘀，提示该类主要适用于气滞血瘀型肝损伤，治疗时应注重行气活血兼散瘀;类5葛根解肌退热、通经活络，黄芪利水消肿、行滞通痹，提示该类主要适用于湿热蕴结型肝损伤，治疗时应注重清热活络兼利水;类6丹参活血祛瘀，白芍养血调经、平抑肝阳，姜黄破血行气，提示该类主要适用于瘀血阻络型肝损伤，治疗时应注重活血行气兼逐瘀;类7柴胡疏肝解郁、升举阳气，提示该类主要适用于肝气郁结型肝损伤，治疗时应注重疏肝解郁。
药对组合中出现频次最高的10味中药（葛根、五味子、丹参、甘草、山楂、枸杞子、黄芪、柴胡、姜黄和枳椇子）与高频中药的前10位完全吻合，推测这10味中药是治疗化学性肝损伤的核心药物。其中，葛根和枳椇子是治疗酒精性肝损伤常用药对之一[21-22];柴胡与甘草联用治疗药物性肝损伤效果较佳[23-24]。
高频中药二项关联规则中，枸杞子→五味子的支持度最高（20.93%），说明二者在所有授权专利中出现的配伍频次最高。枸杞子长于补肝益肾;五味子长于收敛固涩，亦有补肾之功。肝藏血，肾藏精，精血相互滋生。枸杞子与五味子配伍治疗化学性肝损伤是通过补肾填精，进而生髓补血，从而使肝气疏泄条达、肝体得养[25]。三项关联规则共24项，其中中药组合只有16项。最常用的组合为柴胡-五味子→丹参、柴胡-五味子→甘草、茯苓-丹参→山楂，此3组皆以宁心解郁药配合散瘀祛痰止痛药使用。宁心解郁在于疏泄肝气;化痰祛瘀在于化痰散结，祛湿浊;止痛在于缓解胸胁胀痛之症。药物合用可奏升清降浊、祛瘀化痰与疏肝理气之功。四项关联规则2项，集中体现了二项和三项关联规则中的内容，关联的项数越多，体现的中药组合就越全面[26]。四项关联中药组合是在三项关联规则柴胡-五味子→丹参的组合中添加枸杞子或甘草而成。枸杞子甘补平和，质润多液，入肝可补血明目，走肾能益精充髓，为滋阴补肾与扶正固本之良药[27]。《药性赋》云：“甘草和诸药而解百毒，盖以性平。”因其具有“能补、能和、能缓”之药性，临床多用于缓和药性与降低药物毒性[28]。柴胡、五味子、丹参和枸杞子（或甘草）合用可达血脉和调、气机畅达及情志舒畅（或缓急止痛）之效。
化学性肝损伤是多种肝脏疾病的始动环节，进一步发展可导致不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝炎、肝硬化及肝癌等严重肝病的发生，是临床最为常见的肝损伤类型之一。如何有效预防和治疗化学性肝损伤，阻止其进一步恶化发展为严重肝脏疾病，已成为医药领域关注和研究的热点。本研究采用频次分析，共纳入100项专利，涉及186味中药，其中高频中药15味，药味以甘为主，药性以温、平居多，多归肝、脾经;对高频中药进行系统聚类分析，共得到7组中药组合;对高频中药进行关联规则分析，发现葛根、枳椇子、丹参、五味子、柴胡、枸杞子与姜黄之间的关联度较高。本研究可为治疗化学性肝损伤类产品的开发提供依据，并对相关专利的申请具有指导意义和参考价值。
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（收稿日期：2019-06-02）
（修回日期：2019-06-20;编辑：陈静）
基金项目：国家自然科学基金（81473359）;黑龙江中医药大学科研基金项目（2018jkcy03）
通讯作者：王艳宏，E-mail：wang.yanhong@163.com
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