肿瘤相关性血小板减少症致化疗中止1例
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【摘要】中央型肺癌.鳞癌T3N3M0（Ⅲb期非小细胞肺癌）的化疗方案是含铂两药方案，其中吉西他滨+顺铂方案为优，该方案最大的缺点是骨髓抑制造成血小板减少。应对方法中血小板输注法因临床血源紧张而无法实施，常用的升血小板药中以重组人血小板生成素为首选，但该药的使用必须把握好时间节点。体会：使用吉西他滨+顺铂方案发生血小板减少症（CIT）的，再次化疗时，应于48 h之内开始皮下注射重组人血小板生成素;用其他方案化疗出现CIT的，可在血小板最低值出现前5天开始使用。本文报告1例患者，因用药时间不当导致化疗中止的情况，旨在为业内同行提供参考。
【关键词】肺癌;化疗;血小板减少;重组人血小板生成素
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.13..02
1 病例报告
患者常某，男，61岁，于2013年5月确诊为肺癌（右中央型鳞癌T3N3M0，第四军医大学确诊），在院外多西他赛+顺铂化疗1个周期后来我院。同年9月至2015年先后在我科住院化疗8次，最后因血小板减少致咳血无法控制而被迫中止化疗，报告如下。入院后于2013年9月13日继续予多西他赛（120 mgd1.2）+顺铂（120 mg，d1.2）化疗1个周期，疗效判定为进展。2014年5月9日第3次改为予吉西他滨（1.6g d1.8）+顺铂（120 mgd1.2）化疗，过程顺利。2014年10月20日予第4次吉西他滨（1.6g d1.8）+顺铂（120 mgd1.2），化疗术后第8天血小板下降，予每日皮下注射白介素-11治疗10天，血小板恢复至86×109/L，其中血小板计数低于10×109/L持续4天。2015年3月17日、2015年6月1日以多西他赛（120 mgd1）+顺铂（120 mg d1.2）方案进行第5.6次化疗，化疗过程顺利，但复查胸部影像疗效判定为进展。2015年6月16日第7次化疗：吉西他滨（1.6g d1）+顺铂（120 mgd1.2），化疗术后第7日出现血小板下降未进行第8日吉西他滨化疗。2015年7月22日入院复查胸部CT见右肺病灶较前明显缩小，再予吉西他滨（1.2 g d1.8）+顺铂（120 mgd1.2）第8次化疗。化疗术后24小时皮下注射重组人血小板生成素15000 u，间隔2日，皮下注射重组人血小板生成素15000 u，共3次，血小板计数维持在100×109/L以上，化療方案顺利进行。2015年12月3日予吉西他滨（1.2 g d1）+顺铂（120 mgd1.2）第9次化疗，化疗术第9天血小板开始下降，每日皮下注射重组人血小板生成素15000 u，持续12天，其中血小板计数低于10×109/L持续6天，患者出现咯血症状，临床预约输注血小板因血源紧张无果，被迫中止化疗。
2 讨 论
肺鳞癌的化疗效果。化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，方案主要取决于组织学检查。该患者确诊为Ⅲb期非小细胞肺癌，该病诊治指南推荐含铂两药方案化疗。大样本研究显示：吉西他滨联合顺铂化疗对于肺鳞癌的疗效优于多西他赛联合顺铂联合化疗。
化疗造成骨髓抑制。肿瘤的化学治疗针对的是癌细胞增殖周期的不同环节，抑制细胞DNA分裂增殖能力，从而起到对肿瘤的治疗作用。化疗药物缺乏选择性，在杀死肿瘤细胞的同时亦杀死不少正常骨髓细胞，因此，针对肿瘤的化疗常导致正常骨髓血细胞前体活性下降出现骨髓抑制;病人在化疗中随着药物在体内累积量的增加，其骨髓抑制也逐渐加重。多数抗癌药物的骨髓抑制作用出现于用药后1～3周，持续2～4周恢复。该例患者血小板减少均出现在化疗术后1周左右，皮下注射重组人血小板生成素干预治疗情况下，血小板恢复仍需10天左右，重新使用吉西他滨联合顺铂化疗后血小板减少症再次出现，符合肿瘤相关性血小板减少症的诊断标准[1]。
CIT是肿瘤化疗药物的常见骨髓毒性表现。由于化疗药物抑制骨髓巨核细胞分裂、分化和增殖，导致的血小板增生低下。末梢血中血小板水平低于100×109/L的表现，通常发生于化疗后3至14天，最低点出现多在第14天，部分患者最低点发生于2第8天，或21天以后。CIT最主要的危害是增加出血风险，在临床中，许多化疗药物和联合方案都会出现不同程度的血小板减少。
吉西他滨与顺铂联合治疗致骨髓抑制血小板降低是最为常见的反应。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要用于DNA合成期的肿瘤细胞，阻止G1期向S期的进展，有骨髓抑制作用。顺铂为金属铂类络合物，属周期非特异性抗肿瘤药抗瘤谱广与多种抗肿瘤药物有协同作用，同样具有骨髓抑制作用。吉西他滨与顺铂联合治疗致骨髓抑制血小板降低最为常见，该例患者多次化疗出现Ⅳ度骨髓抑制，血小板计数低于10×109/L达CITⅣ级，因血小板减少持续时间较长，导致患者出现咯血。
化疗药物通过影响巨核细胞的生长和成熟导致血小板下降。化疗药物对巨核系祖细胞、巨核细胞前体细胞、未成熟巨核细胞的影响最大，在凋亡的过程中，巨核细胞及其前体的凋亡才是关键，因此，巨核细胞的凋亡是CIT的关键因素。细胞毒性药物对骨髓干细胞、巨核前体细胞、未成熟巨核细胞、成熟巨核细胞均产生作用，引起这些细胞凋亡，导致体内血小板生成不足，从而导致循环血中血小板下降。
TPO是调节巨核细胞发育的主要调节因子。单个巨核细胞产生血小板的数量每立方毫米大约200～8000个，血小板寿命约7～14天，需要不断补充。因此作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。血小板的生成受血液中的血小板生成素调节，TPO是调节巨核细胞发育的主要调节因子，参与巨核细胞发育的每一过程，主要促进巨核细胞和血小板数量增加，TPO可以防止巨核细胞进入凋亡程序，增加其数量，使成熟巨核细胞比例增加，连续注射重组TPO，初始4d内骨髓巨核细胞分叶增加，外周血小板未见增加，第5天外周血小板计数呈TPO剂量依赖性式上升[2]，第8-12天，血小板计数上升到平台期。TPO剂量与平台期血小板计数呈线性关系。血小板计数最可达到基线指的6倍。停药后10天左右回到基线水平，未出现反跳现象。
重组人血小板生成素是CIT的治疗的首选。CIT是临床常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，有可能导致降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，由此影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用。CIT的治疗包括输注血小板、给予血小板生长因子。血小板因血源紧张导致其临床应用受限，目前常使用重组人白细胞介素、重组人血小板生成素、集落细胞刺激因子。重组人血小板生成素以升血小板为主，应用范围广，作用点位高，速度快效果好，是CIT的治疗的首选。
临床如使用人促血小板生成素预防CIT发生，必须把握好时间节点。对于采用吉西他滨+顺铂化疗方案发生CIT的患者，再次采用吉西他滨+顺铂方案化疗时，建议在吉西他滨注射后48小时内[3]开始皮下注射血小板生成素类药物，此后隔日皮下注射1次;对采用其他方案化疗的患者，如上一周期发生CITⅢ级以上者，可在血小板最低值出现前5天即开始注射促血小板生成素类药物，有望血小板计数在血小板生成素注射后第5日出现TPO剂量依赖性式上升，避免或减轻CIT的出现，减少大出血风险、减少患者急诊输注血小板的需求。
参考文献
[1] 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识[J].中华肿瘤杂志，2014，（36）11：876-878.
[2] 林果为.欧阳仁荣.现代临床血液病学，复旦大学出版社，2013.8，1356-1357.
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