异位妊娠药物保守治疗的研究
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作者: 龚翠花
（广西贺州市人民医院 广西 贺州 542800）
【摘要】目的:探索异位妊娠药物保守治疗的最佳疗效方案。方法:对我院400例行保守治疗的异位妊娠病例。按用药分为用米非司酮A组100例；米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）5天,B 组100例；米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）单次给药C组100例；米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）加四氢叶酸钙D组100例。观察疗效。结果:异位妊娠的保守治疗中,血β-HCG<2000 U/L者D组成功率为92.00%, C组成功率为86.00 %, B组成功率为80.00%,A组成功率为56.00%；血β-HCG＞2000 U/L者D组成功率为78.00%,C组成功率为70.00%, B组成功率为60.00%, A组成功率为40.00%。结论:临床显示，异位妊娠疗效方案，D组疗效最佳，C/B组 有较高的临床应用优势,疗效最差的是A组。血β-HCG越低药物保守治疗成功率越高。
【关键词】保守治疗;异位妊娠;甲氨蝶呤;米非司酮; 四氢叶酸钙
【中图分类号】R714.22【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2011）06-0129-02
近年异位妊娠的发病率呈逐年上升趋势,严重危及孕妇生命及生殖健康。随着异位妊娠早期诊断率的提高，为保守治疗异位妊娠，保留患者生育功能创造了条件。其治疗方法主要有手术治疗和各种保守治疗。临床上药物保守治疗常用药物有甲氨蝶呤（MTX ）、米非司酮等。该课题通过以上药物不同给药方法应用于异位妊娠行保守治疗,进一步研究甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮不同给药方法对妊娠滋养细胞杀伤程度及临床疗效进行比较,以提供药物选择的根据。现将临床及实验结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 病例选择:选自2004年1月至2008年12月我院妇科异位妊娠中符合条件且自愿选择保守治疗的400例,并按用药分为4组。A 组:100例 ,采用米非司酮治疗;B 组:100 例 ,采用米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）5天治疗; C组：100例，米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）单次给药；D组:100 例，米非司酮加甲氨蝶呤（MTX）加四氢叶酸钙治疗。
1.2 诊断依据及适应证的选择［1、2］①有停经史或虽无停经史有异常出血史,伴或不伴有腹痛;尿HCG阳性; ②生命体征平稳,无活动性腹腔内出血; ③超声显示附件包块≤4cm,无心管搏动,直肠子宫陷凹积液≤3.0 cm; ④刮宫后血清β-HCG呈持续异常升高,血β-HCG<2000 U/L;血β-HCG＞2000 U/L者为患者要求药物保守治疗。⑤输卵管妊娠未发生破裂或流产; ⑥无肝、肾功能障碍及血象异常,外周血白细胞≥4.0 ×10 /L ,血小板≥100 ×10 /L; ⑦无药物治疗的禁忌证；所有病例均为患者自愿要求药物保守治疗。
1.3 治疗方法:A 组:米非司酮片150mg每日一次连用两天，服药前后2小时空腹,温开水送服,观察血β-HCG改变,1 周后血β-HCG下降<15 %,重复给药1次, 3周后血β-HCG下降< 15 %,本方法失败改用D方法。B 组:先口服米非司酮片150mg每日一次连用两天，第三天MTX0.4mg/kg.d肌内注射,每日 1 次,5天一疗程,在治疗第4天、第7 天观察血β-HCG,如 1 周后血β-HCG下降<15 %,重复给药1 次，3 周后血β-HCG下降<15 %,本方法失败，改用D方法。C 组：先口服米非司酮片150mg每日一次连用两天，第三天采用单次MTX肌内注射,剂量1 mg/kg或50mg/m2。在治疗第4天、第7 天观察血β-HCG,如1周后血β-HCG下降<15 %,重复给药1 次，3 周后血β-HCG下降<15 %,本方法失败。改用D方法。D组:先口服米非司酮片150mg每日一次连用两天，第3、5、7、9天MTX肌内注射,每日 1 次，剂量1 mg/kg或50mg/m2 ,第4、6、8、10天四氢叶酸钙肌内注射,每日 1 次, 剂量0.1 mg/kg。MTX与四氢叶酸钙两药相隔24小时，在治疗第4天、第7、10、14 天观察血β-HCG, 3周后血β-HCG下降<15 %。本方法失败。各组用药期间观察血象、腹痛及生命体征变化,用药3周后血β-HCG下降<15 %或下降后又回升为失败 。若观察治疗过程中出现腹痛加重、内出血增多 ,则改行手术治疗。
1.4疗效评价:用药后每周测定血β－HCG2 次,每周复查阴道B 超1 次 ,以此判断治疗效果。用药期限3 周,治疗成功标准:血β－HCG下降至正常（<5 U/L ）,B 超检查及妇科检查异位妊娠包块缩小或消失,子宫直肠窝液性暗区消失或<50 %,生命体征正常为治愈。治疗失败标准:用药后,血β－HCG持续不降或升高,患者出现腹痛或腹痛加剧,异位妊娠包块增大或妊娠囊破裂引起腹腔内出血增多,最终以手术治疗,并病理证实为异位妊娠。超过3 周视为本方法失败,为持续性异位妊娠。
1.5 统计学方法:采用PEMS3.1统计软件包χ2检验
2结果
2.1 各治疗组疗效:见表1、表2。
2.2 治疗失败后处理:A组52例 ,B 组30例 ,C组22例,改为D组方法治疗或手术。见表1、表2。
A组与B组比较、A组与C组比较、A组与D组比较,P <0.05 ,差异有显著性;其余各组两两比较, P >0.05 ,差异无显著性。血β-HCG越低药物保守治疗成功率越高。
表1 5 组疗效比较
表2 5 组疗效比较
2.3 药物副反应：A组: 无明显副反应。B 组:有2例出现口腔溃疡。C组：有3例出现口腔溃疡，1例轻微恶心、腹泻等肠道反应。D 组:2 例出现轻微口腔溃疡 ,5例胃肠道反应，4例肝功能转氨酶升高，1例血象白细胞轻度降低。经对症治疗后以上症状消失，各项检查恢复正常。可见 D组副反应比其他组明显 ,但疗效较好。
3 讨论
3.1 MTX属叶酸拮抗物,能与二氢叶酸还原酶活性部位结合,从而阻止嘌呤环与胸腺嘧啶核苷酸的合成,干扰DNA、RNA 及蛋白质合成和胚胎滋养细胞分裂,而滋养细胞对 MTX有高度敏感性,从而达到胎盘、绒毛变性坏死、胚胎死亡,达到治疗异位妊娠的目的［3］。在治疗过程中,可出现骨髓抑制和胃肠道反应及肝功能损害，D组治疗成功率分别为92.00%及78.00%，副反应发生率为12.00% （12/100）。C组治疗成功率分别为86.00%及70.00%，副反应发生率为4.00% （4/100）。B组治疗成功率分别为80.00%及60.00%，副反应发生率为2.00% （2/100）。但无一例出现严重的骨髓抑制。
3.2 米非司酮是一种强效的抗孕激素药物,在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体,产生较强的抗孕酮作用,使妊娠绒毛组织蜕膜变性,释放内源性前列腺素,导致LH下降,黄体萎缩,从而使依赖黄体发育的胚胎坏死,有作者认为输卵管部位的激素受体对此药的敏感性差［4］,A组治疗成功率仅为56.00 %及40.00%。但几乎无副反应发生。
3.3 B、C、D组两药合用有疗效相加的作用,能有效、更快地抑制滋养细胞增长 ,减少发生输卵管妊娠破裂的危险性,显著提高成功率,本研究显示,二者联合治疗不仅提高了治疗成功率,血β－HCG下降速度及幅度明显高于单用米非司酮组。
3.4 D组利用3 种药物不同的药理作用,保守治疗异位妊娠, MTX用的量大、用的时间长，明显提高了治疗成功率。但也会增加毒副反应，四氢叶酸钙起到解毒作用。3 药联合应用增加了药物成本 ,一般用于血β－HCG较高者；B、C组有较好的疗效，且毒副反应小值得推广，如其是C组用药时间短，病人更易接受。因此对于异位妊娠患者应视具体情况采取个体化治疗,在治疗无效时可考虑应用D组。D组治疗成功率分别为92.00%及78.00%，副反应发生率为12.00% （12/100）。
3.5 关于持续性异位妊娠的概念 1979 年 Kelly首次报道:保守治疗异位妊娠后, β－ HCG滴度不下降或反而上升,其特点是仍有滋养细胞存活, β－ HCG仍保持一定水平,阴道不规则流血,最长30 天,也有少数为手术后病例,血清β－HCG仅下降原来10 %以内。有报道 ,保守治疗后持续性异位妊娠的发生率文献报道 5 %～20 %,高于手术组2.9 %～11 %［2］ 。本实验中发生持续性异位妊娠后,改用D组或手术治疗均获得成功。
结论:通过本临床实验显示,在异位妊娠保守治疗方案中,D组疗效最好,但增加成本的同时可增加副反应的发生,故不应作为首选。B组和C组这两种方法更适用于临床, A组副反应虽然小,但疗效最差，可适用于血清β－HCG较低者。近年来异位妊娠发病率呈逐渐上升趋势 ,随着早期诊断技术的不断提高 ,相当部分的异位妊娠能在未破裂前得以诊断,为非手术治疗的成功创造了条件,一般认为异位妊娠后20 %～60 %可发生不孕。国内外许多研究表明异位妊娠患者的生育力与不同治疗方法有关,药物作用能使妊娠组织完全溶解,无管壁损伤。尤其是对有不孕因素者,药物治疗比保守性手术更有效 ,因此采用合理、有效的药物治疗方法,对迫切要求保留生育能力的妇女意义更为重大。
参考文献
［1］ 乐杰.妇产科学［M］.第6版.北京：人民卫生出版社，2004.1：110－116.
［2］ 王淑玉.实用妇产科治疗规范［M］.第11版.江苏：江苏科学技术出版社，2002.11：151.
［3］ 步仰高，朱贝利. 甲氨蝶呤单次肌注与米非司酮联合应用治疗异位妊娠［J］.安徽医科大学学报，2004，39（1）：178.
［4］ 张珠兰.米非司酮治疗异位妊娠4例分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，1995，31（8）：490－492.
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