小分子ID0抑制剂临床研究进展

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　　【摘要】肿瘤免疫疗法是目前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一，而吲哚胺2.3-双加氧酶（ind0leamine2.3-di0xygenase，ID0）作为ID0/TD0肿瘤免疫疗法中重要的调控靶点受到人们广泛关注。本文从ID0的生理功能、ID0抑制剂在肿瘤治疗中的作用机制等方面进行综述，特别介绍小分子IDO抑制剂在临床试验中的研究进展。
　　【关键词】ID0;肿瘤免疫疗法;犬尿氨酸代谢通路;免疫逃逸
　　1前言
　　吲哚胺2.3-双加氧酶（ind0leamine2.3-dioxygenase，IDo）是除肝脏以外催化色氨酸（Trp）沿犬尿酸途径分解代谢唯一的限速酶，它包括机体内天然存在的免疫调节酶吲哚胺2.3一双加氧酶l（indoleamine 2.3-dioxygenase2，ID0-1），
　　l司工酶吲哚胺2，3-雙加氧酶2（indoleamine2.3-dioxygenase2，ID0-2）及色氨酸-2，3-双加氧酶（tryptophan 2.3-dioxygenase，TD0）。
　　2小分子lD0抑制剂的临床研发现状
　　最近几年里，ID0抑制剂潜在的极大商业价值使其研究进入高潮，全球多家制药企业均投入到其中。截至目前，部分小分子ID0抑制剂仍在临床前的研发阶段，本文将重点对临床在研的小分子ID0抑制剂进行介绍。目前全球主要小分子ID0抑制剂见Table.1。
　　在这场ID0抑制剂研发热潮中，Incyte公司的Epacad0stat、Newlink公司的Ind0xim0d以及BMS公司的BMS一986205，均己公布了不俗的疗效数据。
　　2.1Epacad0stat
　　Ineyte公司研发的Epacad0stat是首个（first-in-class）高效、高选择性的口服ID0l抑制剂，在经过IFN-7处理的人HeLa细胞中，它可以有效恢复抗肿瘤免疫反应，通过逆转与肿瘤相关的免疫抑制，有效抑制犬尿素产生。Epacad0stat也会增加IFN-7产生，促进自然杀伤（NK）和T细胞的生长，减少转化为调节性T-样细胞（Treg）的数量。
　　EpaeadOstat现己进入Ⅲ期临床阶段。
　　2.2IndOximOd
　　Ind0ximOd（NLG-8189）为非选择性ID0抑制剂，结构上为一个甲基化的色氨酸。作为IDO（吲哚胺2，3-双加氧酶）通路抑制剂，可逆转ID0介导的免疫抑制。
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