二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果

来源:用户上传      作者:

　　[摘要]目的 探討二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂治疗2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的临床效果。方法 选取2017年1月～2018年6月东莞市厚街医院收治的120例T2DM合并NAFLD患者作为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，每组各60例。对照组患者予二甲双胍加安慰剂治疗，观察组患者在二甲双胍治疗的基础上联用DPP-4抑制剂沙格列汀。比较两组患者治疗前及治疗3个月后的血糖指标[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血脂指标[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）]、成纤维细胞生长因子21（FGF21）水平，并统计两组患者的不良反应发生情况。结果 两组患者治疗前及治疗后的血糖指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的FBG、2 h PG及HbA1c水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前的血脂指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的TC、TG、LDL-C水平均低于对照组，HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前的肝功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的AST、ALT、GGT水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的AST、ALT、GGT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前的血清中FGF21水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的血清中FGF21水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的血清中FGF21水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 DPP-4抑制剂对T2DM合并NAFLD患者血脂的改善效果更好，能够显著降低患者血清中FGF21水平，避免患者肝功能损伤。
　　[关键词]二肽基肽酶-4抑制剂；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；成纤维细胞生长因子21
　　[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0045-05
　　Clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease
　　FANG Qi-jin1 ZHANG Yu2 CHEN Mei-lian3 DENG Li2 ZHOU Shan-cun2 WANG Shao-bo2
　　1. Community Health Service Center of Houjie Town in Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan 523900， China； 2. Department of Endocrinology， Houjie Hospital of Dongguan， Guangdong Province， Dongguan 523900， China； 3. Department of Laboratory， Houjie Hospital of Dongguan， Guangdong Province， Dongguan 523900， China
　　[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitor in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods From January 2017 to June 2018， 120 patients with T2DM complicated with NAFLD in Houjie Hospital of Dongguan were selected as objects and randomly divided into the control group and the observation group， 60 cases in each group. The control group was treated with Metformin plus placebo， and the observation group was treated with DPP-4 inhibitor Saxagliptin on the basis of Metformin. The levels of blood glucose indicators （fasting blood glucose [FBG]， postprandial 2 h blood glucose [2 h PG]， glycosylated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid indicators （total cholesterol [TC]， triglyceride [TG]， high-density lipoprotein cholesterol [HDL-C]， low-density lipoprotein cholesterol [LDL-C]）， liver function indicators （alanine aminotransferase [ALT]， aspartate aminotransferase [AST]， glutamyl transpeptidase [GGT]）， fibroblast growth factor 21 （FGF21） were compared between the two groups before treatment and after 3 months of treatment， and the incidence of adverse reactions in the two groups of patients was counted. Results There were no significant differences in the blood glucose levels between the two groups before treatment and after treatment （P>0.05）. The levels of FBG， 2 h PG and HbA1c in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of blood lipid indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C in the two groups after treatment were lower than those before treatment， the HDL-C level was higher than that before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C in the observation group after treatment were lower than those in the control group， the HDL-C level was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of liver function indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of AST， ALT and GGT in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of AST， ALT and GGT in the observation group after treatment were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in serum FGF21 level between the two groups before treatment （P>0.05）. The serum level of FGF21 in the two groups after treatment was significantly lower than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The serum level of FGF21 in the observation group after treatment was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion DPP-4 inhibitor has better effect on improving blood lipid in T2DM patients with NAFLD， which can significantly reduce the level of serum FGF21 and avoid liver function damage. 　　[Key Words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor； Type 2 diabetes mellitus； Non-alcoholic fatty liver disease； Fibroblast growth factor 21
　　近年来，伴随着人口老龄化及饮食结构的改变，糖尿病的发病率逐年增高，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病总人数的90%以上，主要特点表现为胰岛β细胞功能降低及胰岛素抵抗。脂肪肝主要分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝（NAFLD），其中NAFLD发病原因多种多样，如不及时治疗易引发高脂血症、肝硬化等多种并发症[1]。有研究表明，NAFLD的发生与遗传及胰岛素抵抗密切相关，临床上，T2DM患者40%以上均伴发NAFLD[2]，T2DM合并NAFLD尚无广泛认可的治疗方式[3]。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一种新型口服降糖药，目前已上市品种包括阿格列汀、利格利汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀[4-5]。人体内具有多种内源性代谢调节因子，成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为其中的重要一员，近年来，有研究表明FGF21与人体血糖血脂代谢功能密切相关[6-8]，血清FGF21值已成为NAFLD的重要监测指标之一。NAFLD患者血清中含有较高浓度的DPP-4。因此本研究在二甲双胍治疗的基础上联用DPP-4抑制剂沙格列汀，探讨DPP-4抑制剂治疗T2DM合并NAFLD患者的临床效果，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2017年1月～2018年6月东莞市厚街医院收治并确诊的120例T2DM合并NAFLD患者作为研究对象。纳入标准：①患者均符合世界卫生组织1999年颁布的T2DM诊断标准，空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%；②患者均伴有不同程度的脂肪肝，符合中华医学会肝病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（2010年修订版）中NAFLD的诊断标准。排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病者或糖尿病急性并发症；②病毒性、药物性及自身免疫性肝炎患者或酒精性脂肪肝；③遗传性、感染性疾病；④严重器质性病变或恶性肿瘤；⑤二甲双胍或沙格列汀禁忌证。将其随机分为对照组和观察组，每组各60例。对照组中，男32例，女28例；年龄33～70岁，平均（45.90±6.30）岁。观察组中，男37例，女23例；年龄35～73岁，平均（47.10±8.50）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知晓此项研究，自愿参加并签署知情同意书。
　　1.2方法
　　两组患者均予饮食指导、适量运动等常规治疗措施帮助控制血糖。观察组患者口服二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370），0.5 g/次，2～3次/d，同时联用沙格列汀片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字J20110029）治疗，给药剂量为5 mg/次，1次/d。对照组患者予二甲双胍治疗，剂量同观察组，另外联合使用安慰剂，安慰剂药物外观及给药剂量同沙格列汀片。两种患者均连续治疗3个月。
　　1.3观察指标
　　两组患者分别于治疗前及治疗3个月后测定血糖、血脂、肝功能指标及血清中FGF21水平，观察并记录治疗期间不良反应发生情况。血糖指标包括FBG、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c；血脂指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）。不良反应具体包括低血糖，恶心、呕吐等胃肠道症状及患者自述的其他不适症状。
　　1.4统计学方法
　　采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者治疗前后血糖指标水平的比较
　　两组患者治疗前及治疗后的血糖指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的FBG、2 h PG及HbAlc水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
　　2.2两组患者治疗前后血脂指标水平的比较
　　两组患者治疗前的血脂指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的TC、TG、LDL-C水平均低于对照组，HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
　　2.3两组患者治疗前后肝功能指标水平的比较
　　两组患者治疗前的肝功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的AST、ALT、GGT水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的AST、ALT、GGT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
　　2.4两组患者治疗前后血清中FGF21水平的比较
　　两组患者治疗前的血清中FGF21水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的血清中FGF21水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的血清中FGF21水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。
　　2.5两组患者不良反应发生情况的比较
　　观察组中，2例患者出现腹胀、恶心等胃肠道癥状；对照组中，1例患者出现低血糖，1例患者自述上腹不适。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 　　3讨论
　　近年来，随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病及NAFLD等慢性疾病患者逐年增多，严重影响国民整体健康水平[6-7]。糖尿病及NAFLD的致病因素多种多样，其具体的发病机制非常复杂，目前还未能研究清楚[8]。但可以肯定的是，NAFLD与T2DM关系密切，NAFLD是代谢综合征（MS）在肝脏的表现，不同于MS其他病症，NAFLD是T2DM的独立危险因素，可进一步加重胰岛素抵抗，导致T2DM的发生[9]。从作用机制来说，胰岛素抵抗是糖尿病及NAFLD的共同特征。因此，改善胰岛素抵抗是T2DM合并NAFLD最为重要的治疗措施之一[10]。有研究显示，脂肪细胞因子是参与人体血糖血脂调节的重要枢纽，除已被广泛认可的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂联素外，FGF21也是其中的重要一员[11]。一般来说，FGF21在肝脏细胞和脂肪组织中表达最为丰富，参与多种代谢途径，对于血糖血脂代谢尤为关键[12-14]。因此，临床上通常可以通过检测血清中FGF21水平来评价患者糖脂代谢能力，进而评估其胰岛素抵抗情况。
　　目前对于T2DM合并NAFLD患者，多采用生活方式干预作为基础治疗措施，即控制饮食、锻炼身体、调整作息等。目前临床中，二甲双胍是T2DM合并NAFLD最常使用的一线治疗药物，DPP-4抑制剂通常作为二线辅助药物使用[15-16]。但现在也有研究表明，当患者出现二甲双胍不耐受或存在用药禁忌证的情况下，DPP-4抑制剂也可以作为一线替代治疗药物[17-18]。
　　本研究结果提示，经过治疗对照组与观察组患者血糖、血脂、肝功能及血清FGF21水平均有所改善（P<0.05）；相比于对照组，观察组患者的血糖、血脂、肝功能及血清FGF21水平改善更加明显（P<0.05）。在降血糖方面，观察组与对照组作用相仿，即是否使用DPP-4抑制剂差别不大；而在降血脂、避免肝脏损伤及降低血清中FGF21水平方面，二甲双胍与DPP-4抑制剂联合使用效果明显更优。本研究结果与魏重操等[19]的Meta分析结果具有一致性。本研究中，两组部分患者出现不良反应，但不良反应症状均较为轻微，数小时内自行缓解，不影响后续治疗，提示二甲双胍及DPP-4抑制剂沙格列汀安全性较高。
　　综上所述，DPP-4抑制剂能够显著降低T2DM合并NAFLD患者血清中FGF21水平，有效改善患者的糖脂代谢情况，保护患者肝脏功能。对于糖尿病合并NAFLD患者，可以在二甲双胍治疗的基础上给予DPP-4抑制剂联合治疗，效果显著。
　　[参考文献]
　　[1]Neuschwander BA.Non-alcoholic fatty liver disease[J].BMC Med，2017，15（1）：45-51.
　　[2]Tovo CV，Fernandes SA，Buss C，et al.Sarcopenia and nonalcoholic fatty liver disease：is there a relationship？A systematic review[J].World J Hepatol，2017，9（6）：326-332.
　　[3]叶俊钊，钟碧慧.非酒精性脂肪性肝病合并糖尿病的治疗[J].中华糖尿病杂志，2016，8（9）：520-524.
　　[4]卡西夫·穆尼尔，伊丽莎白·拉莫斯，李艳娇.DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择[J].药品评价，2018，15（13）：8-10.
　　[5]陈文文，党和勤，耿涛，等.新型降糖药DPP-4抑制剂研究进展[J].中国医院药学杂志，2016，36（6）：511-517.
　　[6]Vonghia L，Magrone T，Verrijken A，et al.Peripheral and hepatic vein cytokine levels in correlation with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）-related metabolic，histological，and haemodynamic features[J].PLoS One，2015，10（11）：e0143380.
　　[7]王颖峥，路敏，周颖，等.沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的meta分析[J].药物不良反应杂志，2012，14（5）：277-281.
　　[8]安建中，洪蕾，乔世刚，等.二肽基肽酶4抑制剂和钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂联合治疗2型糖尿病的临床应用进展[J].药学与临床研究，2018，26（2）：111-114.
　　[9]王成剑，黄荣曦，姜英松，等.DPP-4抑制剂沙格列汀对糖尿病非酒精性脂肪肝的作用研究[J].重庆医学，2017，46（11）：1490-1494.
　　[10]张喜婷，胡玲，王宁，等.2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝的危險因素及其与糖尿病大血管病变的相关性研究[J].中国全科医学，2012，15（12）：1332-1334.
　　[11]庞鹏宇，任小宁，王沁易，等.2型糖尿病伴脂肪肝患者血浆FGF21水平与肥胖、脂代谢及胰岛素抵抗的相关性[J].现代生物医学进展，2016，16（27）：5340-5342.
　　[12]王淑琴，王建勇，陈永谦，等.2型糖尿病并脂肪肝患者血浆 FGF21 水平测定及临床意义探讨[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（14）：2036-2037.
　　[13]Kolumam G，Chen MZ，Tong R，et al.Sustained brown fat stimulation and insulin sensitization by a humanized bispecific antibody agonist for fibroblast growth factor receptor 1/βKlotho complex[J].EbioMedicine，2015，2（7）：730-743.
　　[14]Yasuda-Yamahara M，Kume S，Yamahara K，et al.Lamp-2 deficiency prevents high-fat diet-induced obese diabetes via enhancing energy expenditure[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，465（2）：249-255.
　　[15]中华医学会糖尿病学分会.基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识[J].中华糖尿病杂志，2014，6（1）：14-20.
　　[16]Wu D，Li L，Liu C.Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and asmonotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis[J].Diabetes Obes Metab，2014，16（1）：30-37.
　　[17]谢婧，纪立伟，朱晓虹，等.DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂比较治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J].中国药学杂志，2016，51（18）：1600-1607.
　　[18]徐文彤.DPP-4抑制剂类降糖药在2型糖尿病患者中应用的临床药学评价[J].河北医药，2017，39（22）：3496-3498.
　　[19]魏重操，刘娜，澹台新兴，等.DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效和安全性的Meta分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2018，27（10）：1131-1138.
　　（收稿日期：2018-11-12 本文编辑：任秀兰）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-14849466.htm