儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展

来源:用户上传      作者:

　　【摘要】 急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种以骨髓异常早幼粒细胞增多、造血功能衰竭并伴t（15;17）（q22;q21）染色体异位为特征的特殊类型白血病。经历了蒽环类化疗药物、全反式维甲酸（ATRA）、亚砷酸（ATO）的时代变迁，APL最终成为一种可治愈的血液系统恶性肿瘤，但儿童APL的总体疗效较成人差。本文将对儿童APL治疗进展做一简要概括。
　　 【关键词】 儿童; 急性早幼粒细胞白血病
　　 【Abstract】 Acute promyelocytic leukemia（APL）is a special type of leukemia characterized by abnormal promyelocytic cells in bone marrow，life-threatening hematopoietic failure and the chromosome translocation t（15;17）（q22;q21）.After the changes of anthracycline chemotherapeutic drugs，all-trans retinoic acid（ATRA）and arsenic trioxide（ATO），APL eventually becomes a curable malignant hematological malignancy，but the overall efficacy of APL in children is worse than that in adults.This article will briefly summarize the progress in treatment of childhood APL.
　　 【Key words】 Childhood; Acute promyelocytic leukemia
　　 First-author’s address：Medical College of Ningbo University，Ningbo 315211，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.043
　　 急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种起病凶险，伴有t（15;17）（q22;q21）染色体异位的特殊类型白血病，约占急性髓系白血病（AML）的5%～15%[1-2]，其发病高峰为40～45岁[3]。儿童APL发病率低，仅占总数的6%～13%，多见于7～15岁，治疗现状与成人相似，高白细胞患者比例高于成人APL[4]。随着全反式维甲酸（ATRA）、亚砷酸（ATO）的规范化临床应用，APL成为AML中预后最好的亚型[5]，但APL患儿的预后总体较成人差。赵玉红等[6]对42例APL患儿死亡原因进行分析，发现死亡患儿中70%出现复发。早期死亡的12例患儿中，10例死于疾病浸润和致死性出血;接受化疗的30例患儿其主要死因是严重的感染。可见早期死亡和肿瘤复发对儿童APL的预后影响深远。
　　1 疾病特征
　　 出血、贫血、感染是APL患儿的主要临床表现，少数患儿可表现为肝、脾、淋巴结肿大，诱导治疗期间APL患儿容易发生出血和栓塞引起早期死亡。约98%的患儿可检测出PML/RARa融合基因，它是由人類第17号染色体长臂21区维甲酸受体上的RARa基因和第15号染色体长臂22区的早幼粒白血病蛋白（PML）相结合产生的。此基因的表达对其亲本蛋白发挥双重显性负调控作用，不适当地抑制或激活相关靶基因，导致细胞分化阻滞和凋亡不足[7]。因此，APL治疗的关键是使PML-RARa融合蛋白降解，促进APL细胞分化或凋亡。
　　2 治疗
　　2.1 蒽环类化疗药物 在前ATRA时代，APL的治疗方式和AML相似，以蒽环类药物联合阿糖胞苷（Ara-C）的治疗方案提高了APL患者的完全缓解（CR）率。但蒽环类药物能使人APL细胞株NB4细胞的促凝活性（PCA）和组织因子（TF）抗原水平逐渐升高，上调APL细胞PCA和TF的表达，进一步加重弥散性血管内凝血（DIC），导致诱导治疗期间出现较高的早期死亡率[8]，加上复发和对化疗无反应，其无事件生存（EFS）率低。在ATRA联合ATO的治疗基础上加用蒽环类药物，可以缩短高白细胞持续时间，降低白细胞峰值，明显降低早期死亡率[9]。蒽环类药物产生的心脏毒性与药物累积剂量成正相关，且不可逆。其中慢性心脏毒性最常见，多数发生在柔红霉素（DNR）治疗结束后的1年内，病死率高。研究发现，DNR的累积剂量是导致心脏毒性的唯一独立危险因素，当累积量<550 mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率为0.10%～0.27%;超过1 000 mg/m2时发生率高达50.00%[10]。接受DNR治疗的APL患儿约有65%出现心脏结构和功能异常，并且后期心脏损害可能性会进一步增加，出现迟发性心脏毒性。因此，蒽环类药物临床应用时须个体化治疗。
　　2.2 全反式维甲酸 随着ATRA在儿科临床广泛应用，APL患儿的疗效取得了质的飞越。ATRA能快速纠正出凝血障碍，经ATRA治疗7～14 d，多数患儿的凝血功能和纤溶指标逐渐恢复正常。早期的Ⅱ期临床试验发现，单用ATRA可使患儿的CR率从64%提高到96%，但不能显著延长生存期，这可能与缺少化疗药物巩固治疗进一步增加了复发风险有关[11]。单用ATRA治疗的患儿容易复发，对于高危患儿比例较多的儿童APL，蒽环类药物的巩固化疗是不可或缺的。ATRA联合蒽环类化疗药物的诱导治疗方案可使患儿的CR率达90%以上，EFS率和长期生存（OS）率达70%[12]。Lengfelder等[1]将APL患者分为CT组和ATRA-CT组，两组患者的无复发生存（RFS）率分别为83%、35%及累积复发（CIR）率分别为0、34%，差异均有统计学意义（P<0.05），联合用药降低了复发率和化疗相关毒性的累积。王静等[9]将46例APL患儿分成两组，分别接受ATRA-蒽环类药物和ATRA-高三尖杉酯碱（HHT），发现在以ATRA为基础的APL患儿诱导治疗中联合蒽环类药物可减少高白细胞持续时间，降低白细胞峰值，有助于减少早期死亡。诱导或维持治疗期间接受ATRA治疗可显著提高患儿的远期疗效。 　　 APL患儿在ATRA治疗期间会出现头痛、颅内高压症状、分化综合征（DS）等副反应，其中DS最严重，通常发生在初诊或复发高白细胞患者中。DS主要表现为不明原因的发热、胸腔或心包积液、呼吸困难、肺部浸润、低血压、肾衰竭、体重增加5 kg。一旦出现上述症状，应考虑减量或停用ATRA/ATO，并立即静脉注射大剂量地塞米松10 mg，2次/d，至少连用3 d，直到症状消失。这些不良反应大多呈剂量依赖性，当剂量控制在≤30 mg/（m2·d）时不影响治疗效果，但可以显著降低不良反应的发生率。
　　2.3 亚砷酸 随着王振义院士在美国血液学年会上提出ATO治疗APL的治疗方案，ATO得到了全世界的广泛关注。ATO发挥剂量的双重效应，低浓度诱导细胞分化，高浓度诱导细胞凋亡。
　　2.3.1 ATRA联合静脉ATO ATRA-ATO独特而互补的作用机制实现了药物的协同效应。张碧波等[13]报道的33例儿童APL患儿（包括高危患儿）接受ATRA-ATO成人方案治疗，其中高危患儿接受中大剂量的Ara-C鞘内注射预防中枢神经系统白血病（CNSL）的发生，结果显示，治疗3個月后检测发现PML/RARa基因均转阴，CR率为96.97%，5年总体生存率为（96.9±3.1）%，最后2例患儿出现复发，相关结果与成人APL患者差异无统计学意义。张本山等[14]将APL患儿分成两组，分别接受ATRA-ATO-蒽环类药物及ATRA-蒽环类药物治疗，发现ATO可进一步提高APL患儿的CR率及远期疗效，减少早期死亡率的发生，缩短达到完全缓解的时间。黎民君等[15]也得出类似结论。可以说ATRA-ATO的治疗方案在APL患儿的治疗中有着举足轻重的位置。
　　2.3.2 ATRA联合口服砷剂 Zhu等[16]将包括儿童在内的242例低中危APL患者均等分为两组，分别用ATRA-复方黄黛片（RIF）及ATRA-静脉ATO进行诱导治疗。口服组及静脉组2年无病生存（DFS）率分别为98.0%、95.5%，CR率分别为99.1%、97.2%，3年OS率分别为99.1%、96.6%，早期死亡（ED）率分别为0.9%、2.6%，差异均无统计学意义（P>0.05），RIF组患者的疗效略优于静脉注射砷剂组。王健等[17]同样比较了RIF和静脉ATO治疗APL患儿的疗效，发现两组疗效相似，RIF组的药物不良反应发生率未见明显提高，相反，经RIF治疗的患儿心脏伤害发生率较低。双药口服治疗方案在保障疗效的同时减少了住院的时间，进一步减轻了患者的经济负担。
　　2.3.3 ATO导致的肝脏毒性 据报道ATO治疗后患者肝功能损害的发生率为15.8%～19.0%[18]，多数为轻中度肝脏损害。正常肝脏细胞经过长期低剂量ATO治疗后，人体对ATO的毒性累计出现较强的耐受性。王弘等[19]用注射用ATO诱导治疗初发APL患者65例，19例（29.2%）发生肝脏损害，其中15例（23.1%）轻度损害、4例（6.2%）中度损害，无重度损害及急性肝衰竭发生。患儿治疗1～2周后丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶均显著高于治疗前，治疗第3～4周基本恢复正常。出现严重肝脏损害的患者多数既往存在肝脏病史，其中40～49岁、≥60岁患者所占比例最高，小儿肝脏再生能力强，严重肝脏损害的发生率低。可见肝脏损害的发生和ATO的用量呈正相关，并且与患者既往有无肝病史及个人对药物的敏感性有关。研究发现，ATO的儿童治疗剂量相对较安全，对肝脏的损害大多是可逆性的，经护肝治疗和停用ATO后肝脏损害可恢复[19]。
　　2.4 阿糖胞苷 张碧波等[13]认为在维持治疗中加入大剂量Ara-C可以明显降低复发率，对儿童APL意义更大。但在治疗中是否常规应用Ara-C，目前仍存在争议。西班牙PETHEMA研究小组认为，未经Ara-C治疗的APL患者可获得更高的分子缓解率，降低化疗相关毒性和复发率[20]。LPA99与LPA2005试验比较发现，高危APL患者治疗中加入中大剂量Ara-C，3年CIR率从26%降到11%（P=0.03）[21]。APL2000试验结果表明，小剂量Ara-C对非高危APL患者的远期疗效有利，并且可以显著降低血液学的复发率[22]。张萍等[11]认为对于儿童APL的缓解治疗，应使用逐渐减少剂量的蒽环类联合大剂量Ara-C代替大剂量的蒽环类药物。综上所述，对于包括儿童在内的低中危APL患者，避免或低剂量Ara-C治疗具有较好的疗效，对于高危患者，中大剂量Ara-C的应用可获得较好的远期疗效;蒽环类药物和Ara-C联合用药可能可以减少药物的不良反应。
　　2.5 吉姆单抗/奥佐米星 吉姆单抗/奥佐米星（GO）是由人源化IgG4抗CD33抗体与细胞毒性药物刺孢霉素衍生物结合形成的新型靶向药物。Burnett等[23]用ATRA-ATO-GO三药及ATRA-CT治疗APL患者（包括儿童APL），4年EFS率分别为91%和70%。三药联合组的高危患者OS率显著改善，同时形态学CIR率从18%下降至1%;分子学CIR率27%下降至0。GO-ATRA的治疗方案明显增加了ATRA的有效性，使高危患者获得较高的分子生物学缓解，其效果甚至可以替代蒽环类药物。
　　3 首次复发APL患儿的治疗
　　 APL患儿多在缓解后4～30个月内出现肿瘤复发，多为髓内复发。复发患儿对再诱导治疗常有效，诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病。ATO首先被用于治疗复发APL患者，并取得了较高的二次缓解率。但达到第二次缓解（CR2）的患者，其缓解后的最佳治疗策略仍存在争议。缓解后治疗的最佳策略仍存在争议。Lou等[24]收集了包括儿童APL在内的64例复发患者，分为分子学复发组（12例）和血液学复发组（52例）。两组患者均经过静脉ATO再诱导治疗达CR2后进行ATO/ATO-化疗巩固治疗。发现分子学复发组3年RFS率和OS率分别为81.5%和100%;血液学复发组有20例患者CR1前未用ATO治疗，CR1前未用ATO组和已用ATO组的CR2率分别为93.8%和80.0%（P=0.189），4年RFS率分别为33.3%和68.8%（P=0.03），4年OS率分别为66.2%和29.8%（P=0.023）。结果表明，以ATO为基础的挽救治疗对复发APL仍然有效。Holter Chakrabarty等[25]将294例包括儿童APL的CR2患者分成异体造血干细胞移植（232例）和自体造血干细胞移植（62例），移植后进行随访后发现异体移植组治疗的OS率为50%，远低于自体移植组的63%，主要原因是异体移植的患者增加了GVHD相关的死亡率。所以对于CR1前接受ATO治疗的血液学复发的患儿，自体造血干细胞移植可能是首选。 　　 随着蒽环类药物、ATRA、ATO发现，儿童APL已成为目前儿科预后最好的一种恶性血液病。对于APL患儿治疗难点仍旧是减少诱导治疗期间致死性出凝血疾病的发生率和复发率。建立和调整优化治疗理念，根据危险分层合理的个体化用药，动态监测并评估病情进展情况，预防和早期处理治疗期间发生的毒副反应，可进一步提高患儿的治疗效果。
　　参考文献
　　[1] Lengfelder E，Hanfstein B，Haferlach C，et al.Outcome of elderly patients with acute promyelocytic leukemia：results of the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group[J].Annals of hematology，2013，92（1）：41-52.
　　[2] Powell B L，Moser B，Stock W，et al.Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia：North American Leukemia Intergroup Study C9710[J].Blood，2010，116（19）：3751-3757.
　　[3] Lococo F，Latagliata R，Breccia M.Management of acute promyelocytic leukemia in the elderly[J].Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases，2013，5（1）：e2013045.
　　[4] Zhang L，Samad A，Pombo-De-Oliveria M S，et al.Global characteristics of childhood acute promyelocytic leukemia[J].Blood Review，2015，29（2）：101-125.
　　[5] Derek M C，Christina B，Harry I.Retinoic acid and arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocyticleukemia：current perspectives[J].Onco Targets Ther，2017，10：1585-1601.
　　[6]趙玉红，佟莉贞.儿童急性白血病42例的死亡原因及相关因素[J].实用儿科临床杂志，2009，24（3）：211-213.
　　[7]陈丽韵，李爱民.急性早幼粒细胞白血病的治疗进展[J].国际输血及血液学杂志，2011，34（6）：494-498.
　　[8]郭为民，诸江，王鸿利，等.维甲酸、砷剂及柔红霉素对NB4细胞组织因子表达的影响[J].中华血液学杂志，1999，21（9）：453-455.
　　[9]王静，贾月萍，刘桂兰，等.不同方案诱导治疗儿童急性早幼粒细胞白血病的临床分析[J].临床儿科杂志，2014，32（5）：405-409.
　　[10] Wojtacki J，Lewicka-Nowak E，Lesniewski-Kmak K.
　　Anthracycline-induced cardiotoxicity：clinical course，risk factors，pathogenesis，detection and prevention-review of the literature[J].Med Sci Monit，2000，6（2）：411-420.
　　[11]张萍，卢金淼，李智平.全反式维甲酸在儿童急性早幼粒细胞白血病中的应用[J].儿科药学杂志，2014，20（12）：55-57.
　　[12]蒋慧，朱嘉莳.儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展[J].中华实用儿科临床，2015，30（3）：161-164.
　　[13]张碧波，陆滢.初治青少年急性早幼粒细胞白血病使用成人方案的疗效分析[J].现代实用医学，2018，30（2）：240-241.
　　[14]张本山，杨海霞，吴攀，等.三氧化二砷联合全反式维A酸、柔红霉素治疗小儿急性早幼粒细胞白血病的临床疗效[J].肿瘤药学，2017，7（2）：209-212.
　　[15]黎民君，郭丽堃，陈利媚，等.全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察[J].医学综述，2015，21（2）：365-366.
　　[16] Zhu H H，Wu D P，Jin J，et al.Oral tetra-arsenic tetra-sulfide formula versus intravenous arsenic trioxide as first-line treatment of acute promyelocytic leukemia：a multicenter randomized controlled trial[J].J Clin Oncol，2013，31（33）：4215-4221.
　　[17]王健，黄俊彬，刘祖霖，等.复方黄黛片与三氧化二砷在45例儿童急性早幼粒细胞白血病中的疗效比较[J].中国实验血液学杂志，2017，25（6）：1605-1610.
　　[18] Zhou J，Zhang Y，Li J，et al.Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Blood，2010，115（9）：1697-1702. 　　[19]王弘，王晔，李爽，等.三氧化二砷致小儿急性早幼粒细胞白血病器官功能损害的临床研究[J].中国综合临床，2014，30（2）：214-217.
　　[20] Sanz M A，Martin G，Rayon C，et al.A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARalpha-positive acute promyelocytic leukemia.PETHEMA group[J].Blood，1999，94（9）：3015-3021.
　　[21] Sanz M A，Montesinos P，Rayon C，et al.Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients：further improvements in treatment outcome[J].Blood，2010，115（25）：5137-5146.
　　[22] Adès L，Chevret S，Raffoux E，et al.Long-term follow-up of European APL 2000 trial，evaluating the role of cytarabine combined with ATRA and Daunorubicin in the treatment of nonelderly APL patients[J].Am J Hematol，2013，88（7）：556-559.
　　[23] Burnett A K，Russell N H，Hills R K，et al.Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukemia in all risk groups（AML17）：results of a randomised，controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（13）：1295-1305.
　　[24] Lou Y，Suo S，Jin J，et al.Outcomes and prognostic factors of firstrelapsed acute promyelocytic leukemia patients undergoing salvage therapy with intravenousarsenic trioxide and chemotherapy[J].Annals of Hematology，2014，93（6）：941-948.
　　[25] Holter Chakrabarty J L，Rubinger M，Le-Rademacher J，et al.Autologous is superior to allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute promyelocytic leukemia in second complete remission[J].Biol Blood Marrow Transplant，2014，20（7）：1021-1025.
　　（收稿日期：2018-07-11） （本文編辑：李莹莹）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-14961665.htm