急性心梗直接介入治疗术中慢血流及无复流的治疗进展

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　　摘要：急性心肌梗死直接經皮冠脉介入治疗术中慢血流和无复流一直是亟待解决的难题，此类患者预后不佳。近年来尝试应用药物治疗手段（GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、前列地尔、硝酸甘油与硝普纳、腺苷、尼可地尔、维拉帕米）及器械治疗手段（主动脉球囊反搏、远端保护及抽吸装置）取得了一定的治疗效果。其中最佳方案为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合应用血栓抽吸治疗得到一致共识。现就其治疗进展予以综述。
　　关键词：急性心肌梗死;无复流;慢血流;药物治疗;器械治疗
　　中图分类号：R542.2+2                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.19
　　文章编号：1006-1959（2019）06-0056-04
　　Abstract：Slow perfusion and no-reflow in the treatment of acute myocardial infarction with percutaneous coronary intervention has been an urgent problem to be solved， and the prognosis of such patients is poor. In recent years， attempts have been made to apply drug therapy （GPⅡb/Ⅲa receptor antagonist， alprostadil， nitroglycerin and nitroprusside， adenosine， nicorandil， verapamil） and device therapy （aortic balloon Beat， distal protection and suction device） have achieved a certain therapeutic effect. The best option was to obtain a consensus for the combination of GPⅡb/Ⅲa receptor antagonists and thrombus aspiration. A review of its treatment progress is now available.
　　Key words：Acute myocardial infarction;No reflow;Slow blood flow;Drug therapy;Device therapy
　　急性心肌梗死（AMI）特别是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作为心血管急危重症，具有较高的死亡率。“时间就是心肌，时间就是生命”，尽早在规定时间窗内开通梗死相关动脉（IRA），实现有效的心肌再灌注是决定治疗成败的关键[1]。直接经皮冠脉介入治疗（PPCI）是目前公认的再灌注治疗的最佳手段，它的出现使AMI患者的死亡率由药物保守治疗时代的10%下降到5%以内[2]。但有5%～25%的患者在PPCI术中出现慢血流或无复流[3]，此时心肌并未得到真正实质意义上的有效灌注，此类患者往往预后极差，其死亡率约是血流正常患者的10倍，是亟待解决的难题之一[4]。PPCI术中慢血流及无复流的发生机制目前尚未得到完全阐明，可能与球囊或支架的机械挤压导致血栓或斑块组织碎裂脱落，碎片造成了微循环栓塞、微血管痉挛、再灌注损伤、微血管破损、内皮功能障碍、炎症、大量氧自由基释放、心肌细胞肿胀和基质水肿等因素有关[5]。近年来，随着对其研究的不断深入，越来越多的药物及其他治疗手段的不断出现，大大改善了慢血流和无复流患者的预后，展现出了良好的治疗前景。现就PPCI术中慢血流和无复流的治疗进展予以综述。
　　1 药物治疗
　　1.1 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂-替罗非班  替罗非班是一种高选择的非肽类GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中发挥着极为重要的作用。GPⅡb/Ⅲa受体存在于血小板膜表面，纤维蛋白及其他黏附蛋白都是通过GPⅡb/Ⅲa受体将相邻的血小板连接起来，是形成血小板血栓的最后的共同通路。5-羟色胺（5-HT）、ADP、凝血酶、血栓素A2等血小板聚集剂在与各自受体结合后，都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体作用才能引起血小板聚集。只有GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂选择性的与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合，占据其结合位点，阻断纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa复合物结合，使血小板聚集得到有效抑制及出血时间（BT）延长从而发挥抗血栓作用[6]。替罗非班还可以抑制在血小板激活过程中释放的大量炎性物质和缩血管物质，改善IRA的炎症反应及收缩状态。还可抑制活化血小板分泌释放作用于血管的中介物质5-羟色胺（5-HT），从而缓解微循环痉挛，减少慢血流和无复流的发生。替罗非班可以通过增强一氧化氮（NO）活性，改善患者微血管内皮功能[7]。其抑制的血小板的时间与药物的血浆浓度相平行，停药后血小板可迅速恢复到基线水平，故不会增加出血事件的发生率[8]。大量循证医学试验证实，应用替罗非班可有效发挥抗血小板作用，有利于恢复冠状动脉血流和心肌组织水平的再灌注，显著降低继发远端冠状动脉血栓栓塞及血栓事件的发生，降低了PPCI术后慢血流和无复流的发生率，有效地减少了主要心脏不良事件（MACE）的发生。AMI患者PPCI术中应用替罗非班的临床效果及获益性已经得到多个大型临床询证试验的证实。APEX-AMI试验[9]的回顾性分析发现，3969例STEMI患者同时接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（包括替罗非班）联合PPCI，其中在到达导管室前就已经启动使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的患者1125例。分析结果发现，这组患者90 d内的死亡率显著低于到达导管室后才开始启动治疗的患者HR=0.68，95%CI（0.48～0.95），P=0.025。结果证实越早的启动使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂患者的临床获益越大。同时，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对富含血小板血栓的解聚能力呈剂量依赖关系，局部血药物浓度愈高，促进血栓的崩解的能力就越强，因此在PPCI过程中如出现慢血流或无复流，予以冠脉内注射替罗非班可以更加有效的改善TIMI血流，且同时并未显著增加患者出血风险[10]。国内有研究还证实，在PPCI术中应用替罗非班可使血清炎症因子水平显著降低，包括高敏C反应蛋白、可溶性CD抗原40配体、基质金属蛋白酶-9等，因此替罗非班预防慢血流和无复流现象的发生除强力抗血小板聚集外还可能与改善血管内皮和抑制炎症反应有关。国内外研究结果一致推荐在PPCI术前，应常规应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，同时建议联合应用血栓抽吸治疗可进一步提高治疗成功率，这也是目前唯一公认并一致推荐能降低无复流和慢血流发生率的最为有效的治疗措施[11]。同时因AMI 患者发病后出现低血压的几率很大，此时的慢血流和无复流的处理则显得更为棘手，这是因硝酸甘油和硝普纳的降血压作用明显，故其应用受到了限制，而替罗非班对血压无明显影响，且改善冠脉血流的效果与硝酸甘油相似甚至更强，为合并低血压患者PPCI术中减少慢血流和无复流的治疗提供了更好的治疗方案。 　　1.2前列地尔  前列腺素E1是内源性的抗血栓因子，在与血小板膜上的受体结合后，激活了腺苷酸环化酶，血小板内C-AMP浓度上升，使血小板内游离钙减少，进而阻止血小板聚集反应，从而防止微循环中的血小板微血栓的不断形成[12]。前列腺素E1还可以减轻细胞过氧化损伤，减少微循环中的白细胞及炎性因子聚集，抑制凝血酶、纤溶酶原激活抑制因子、内皮细胞假性血友病因子以及血管紧张素和内皮素等的过度表达，防止微血管痉挛收缩、内皮细胞损伤，从而起到防治慢血流和无复流的作用[13]。前列腺素E是人体本身产生的血管活性药物，具有解除血管痉挛及扩张血管，从而改善微循环的药理学作用，已广泛应用于临床各种微循环障碍的治疗。特别是经脂微球包裹的前列地尔，具有特定靶向作用于病变血管的生物学特性，避免了以往其他类药物经过肺循环后灭活以及因强烈扩张血管作用而导致动脉血压下降等不良反应，故临床应用更为安全[14]。国内有研究显示前列地尔能抑制多种细胞间粘附因子及整合素，从而减轻炎症反应，减少慢血流和无再流的面积和微血栓的形成，同时起到了保护血管内皮细胞的作用，这些药理学作用均与目前临床研究所提示的慢血流或无复流的发生机制相对应[15]。还有研究结果显示，PPCI术中使用前列地尔联合硝酸甘油有助于减少心肌坏死区的面积、减轻心肌再灌注损伤，改善慢血流和无复流的效果更好，ST段的回落速度更快，提示及时开通了罪犯血管，且有效的恢复了濒死心肌组织的再灌注[16]。2013年美国ACC/AHA在STEMI诊治指南中直接建议PPCI术中冠脉内应用前列地尔，改善AMI患者PPCI术后的慢血流和无复流，从而使患者的预后得到改善。目前，前列地尔已是临床常见的改善冠脉微循环药物，已在PPCI术中慢血流和无复流的治疗中较常用且获得明显的效果。
　　1.3硝酸甘油和硝普纳  硝酸甘油作为最经典、应用最早的治疗冠脉痉挛的血管扩张剂，能松弛血管平滑肌，从而扩张血管;硝普钠是NO的直接供体，进入血液后迅速分解成NO和缓激肽从而发挥扩张微小动脉作用，且最先舒张冠状动脉的微循环，从而改善心肌灌注水平。AMI患者PPCI术后慢血流和无复流现象治疗应用的血管扩张剂中，目前公认硝普纳效果最好，硝酸甘油往往疗效不佳甚至无效。这是因为硝酸甘油只对心外膜的大血管的扩张作用较为明显，而对心肌组织中的微动脉扩张作用则较弱。有文献报道[17]，对于PPCI术中无复流患者予以冠脉内注射200 μg硝普钠即可使75%的患者的再灌注血流得到改善，且其作用较硝酸甘油更加持续稳定。有研究显示[18]，硝普钠和替罗非班联合应用，其效果优于单用，患者TIMI血流恢復3级的比例明显高于单用替罗非班组，两组患者的安全性相当。因硝酸甘油和硝普纳的不良反应较重（尤其是低血压），使得它们在使用次数和使用剂量上受到了限制，从而影响了PPCI 术中的即刻效果[19]。
　　1.4腺苷  腺苷是存在于几乎每个组织细胞内的一种内源性嘌呤核苷，能够抑制在心肌再灌注损伤中发挥重要作用的钙超载，抑制血小板的黏附。其在PPCI术中慢血流和无复流的治疗价值在1987年首次被证实，除扩张血管外，还可减少缺血区的中性粒细胞数，减少自由基的产生，从而维持缺血区血管内皮的相对完整。研究发现，予以冠状动脉内注入腺苷后，迅速引起微血管扩张，增加冠状动脉血流[20]。Zhang CJ等[21]在AMI患者在行PPCI时应用over-the-wire球囊将4 mg腺苷注射到IRA闭塞部位的远端，可得到与阿昔单抗组（0.25 mg/kg，随后0.125 mg/（kg·rain）静脉点滴持续12 h）几乎完全相同的TIMI血流和心肌组织灌注水平，并且在AMI6个月后的左室重构的改善情况上显著优于阿昔单抗组（P<0.05）。
　　1.5维拉帕米  维拉帕米可阻断冠脉血管平滑肌细胞膜上的钙通道而减少钙离子的内流，使缺血区的血管阻力降低，能使冠状动脉主干和小动脉均得到有效扩张，并能够解除和预防微循环的痉挛。研究发现，予以患者冠脉内注射维拉帕米0.01 mg即可使冠脉血流量增加并且能显著降低血管阻力指数，在注射1 mg时可达最大效应，并且对血压和心率无显著影响，故应用的安全性较高。
　　1.6尼可地尔  尼可地尔是由 N-（2-羟乙基）烟酰胺和有机硝酸酯的部分结构连接而成，是首个具有类硝酸酯作用并用于临床的ATP 敏感的钾离子通道开放剂，使 K+从细胞内流出增加，导致细胞膜超极化，抑制了Ca2+流入，从而引起冠脉血管舒张，增加冠脉血流量[22]。同时，可拮抗ADP诱导的血小板聚集，降低血液黏滞度，改善缺血区的微循环。尼可地尔还可以使血管平滑肌上的K-ATP通道开放，减少了钙超载，从而减少了心律失常的发生。不论静脉或冠脉内注射尼可地尔都可以很好的起到预防无再流和慢血流的效果，在提高左室射血分数和减少术后不良反应方面，也取得了较好的效果。Lee WC等[23]的研究发现，在AMI患者行PPCI时联合使用尼可地尔与腺苷比单独应用腺苷能够获得更好的冠脉TIMI血流，并可显著改善患者的心功能及短期预后。
　　2器械治疗
　　2.1主动脉球囊反搏（IABP）  IABP可以提高组织水平缺血心肌的再灌注，减少慢血流和无复流的范围。IABP对PPCI后药物治疗无效的冠状动脉慢血流和无复流合并有严重症状的患者有效。因此对于AMI患者PPCI术后，闭塞血管出现药物治疗无效的慢血流和无复流在合并有严重血流动力障碍的情况下，应考虑使用IABP治疗。一些观察性研究发现，IABP置入可降低AMI患者行PPCI后的主要并发症的发生和住院死亡率，6个月生存率亦显著提高。
　　2.2远端保护及抽吸装置  在PPCI的操作过程中，放置一个机械性保护装置在IRA闭塞病变远端，可防止PPCI手术过程中栓子脱落栓塞于血管远端，从而有效地减少了慢血流和无复流的发生。其主要措施包括：①冠状动脉远端保护装置（DPD）：包括球囊阻塞抽吸系统和滤网系统，目的是捕获PPCI中脱落的粥样硬化斑块和血栓碎屑，防止其栓塞于血管远端。AHA/ACC/SCAI以及2009中国PCI防治指南均已将远端保护装置应用于AMI行PPCI对慢血流及无复流的防治列为Ⅰ类适应证。②斑块旋切和血栓抽吸装置：包括X2 seizer和Angiojet两种导管。有斑块旋切、抽吸和使血栓破碎和吸出作用，避免碎块造成的血管远端栓塞。通过应用血管远端保护装置和术后回吸局部血液技术，将血管闭塞处的血块及胆固醇碎片清除体外，以避免发生远端微血管闭塞，达到改善PPCI术后的局部心肌的血流灌注，减少无复流或慢复流的发生。其中作用机制不仅是血栓抽吸导管清除血栓的能力，同时也包括其斑块减容作用。已有研究表明，AMI患者在进行PPCI术的过程中使用血栓抽吸装置不会显著增加手术时间及手术复杂性，同以往单独采用PPCI术相比较，血栓抽吸装置显著改善了心肌微循环灌注[24]。血栓抽吸装置在PPCI术中的应用，大大提升了AMI患者的治疗效果，也可以避免PPCI术后的严重并发症。特别适用于存在严重血栓负荷且TIMI血流0～1级的需行PPCI的AMI患者，只要患者冠脉的解剖结构能够允许顺利通过抽吸导管，均应作为常规使用。 　　3總结与展望
　　PPCI作为治疗STEMI最为有效的手段，其临床价值和意义不言而喻。但术中慢血流和无复流的发生严重影响了其治疗效果和患者的预后。其发生机制较为复杂，尚未能完全得到阐明。以目前技术水平的非药物治疗手段效果尚不甚理想，治疗的关键是在维持稳定有效的体循环灌注前提下，最快速度恢复有效的冠脉微循环血流。在PPCI术前采取综合治疗措施如大剂量他汀负荷治疗、强化抗血小板治疗（尽早应用替卡格雷或替格瑞洛）等可能对术中慢血流和无复流的发生起到一定的预防作用。就单纯药物治疗而言，目前公认替罗非班的效果最佳，目前在PPCI术前、术中的使用率也最高。在器械治疗中血栓抽吸则得到最多的循证支持，同时目前研究结果更多的倾向于冠脉内给予替罗非班并联合使用血栓抽吸的治疗策略。但同时目前的药物、机械治疗手段的应用具有一定的局限性，随着研究的不断深入，相信更多的治疗手段会不断问世，使此类患者得到更多的获益。
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　　收稿日期：2019-12-19;修回日期：2018-12-29
　　編辑/成森
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