中晚期原发性肝癌内科治疗的研究进展

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　　[摘要]原发性肝癌是临床最常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一，确诊时多为中晚期，内科治疗是中晚期患者的主要治疗手段。生物靶向治疗和化疗是恶性肿瘤常用的内科治疗方法。近年来，生物靶向治疗与化疗联合治疗肿瘤已成为肿瘤临床研究的热点。本文就中晚期原发性肝癌内科治疗中的生物靶向治疗和化疗进行综述。
　　[关键词]原发性肝癌;生物靶向治疗;化疗;内科治疗
　　[中图分类号] R735.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）6（b）-0017-04
　　[Abstract] Primary liver cancer （PLC） is one of the most common malignant tumors with the highest mortality. Most of the patients are diagnosed at advanced stages. Medical treatment is the main treatment for middle and advanced stage patients. In recent years， the combination of biological targeting therapy and chemotherapy has become a hot topic in cancer clinical research. Biologically-targeted therapy and chemotherapy are commonly used in the internal medicine treatment of malignant tumor. In recent years， the combination of biologically-targeted therapy and chemotherapy in the treatment of tumor has become a hot spot in the clinical research of tumor. This article reviews the biological targeting therapy and chemotherapy in the medical treatment of middle and advanced stage PLC.
　　[Key words] Primary liver cancer; Biological targeted therapy; Chemotherapy; Medical treatment
　　原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是常见的恶性肿瘤之一，居全球恶性肿瘤发病率的第五位，发病人数超过62万/年，死亡接近60万/年[1-2]。由于乙肝病毒感染、黄曲霉菌、环境污染以及酗酒等因素，我国已成为全球PLC发病率和死亡率最高的国家。PLC在我国恶性肿瘤发病率中居第4位[3]，每年约38.3万人死于PLC，占全球PLC死亡人数的51%，5年生存率不到5%[4]。手术是治愈早期PLC最有效的方法，但多数患者发病隐匿、进展迅速，确诊时已是中晚期而无法手术[5]，介入治疗和放疗的效果也不佳，内科治疗成为这部分患者的主要治疗方法。本文就中晚期PLC内科治疗中的生物靶向治疗和化疗进行综述。
　　1中晚期PLC的生物靶向治疗
　　新生血管生成及侧支循环形成是PLC进展、转移的重要机制之一，在原有血管的基础上，PLC血管内皮细胞以发芽的形式形成新血管，这种血管网没有正常血管的分层结构，分布丰富，走向曲折杂乱，导致血流紊乱。这一过程由众多促进和抑制血管生成因子共同参与，过程复杂，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGF）、促血管生成素（angiopoietin，Ang）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是最重要的促进因子，在PLC的形成和进展中起重要作用[6]。
　　以抗肿瘤血管生成为作用机制的靶向治疗已成为当前中晚期PLC内科治疗领域的热点，众多抗血管生成靶向药物上市，不断推动中晚期PLC治疗的进步。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是最受关注的领域，索拉非尼就是其中最具影响力的靶向药物，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路而直接抑制肝癌细胞生长，还通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板源性生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）阻断PLC新生血管的形成，从而间接抑制肝癌细胞的生长。Llovet等[7]开展的SHARP研究是一个Ⅲ期临床研究，把602例中晚期PLC患者随机使用索拉非尼与安慰剂对照治疗，索拉非尼组与安慰剂组的中位进展时间（median time to progression，mTTP）分别为5.5、2.8个月（P<0.001），中位生存期（median overall survival，mOS）分别为10.7、7.9个月（P<0.001），索拉非尼组显著获益。随后的一些研究者对不同地区人群进行了索拉菲尼相关研究，如Cheng 等[8]进行的Oriental研究是一个亚洲多中心Ⅲ期临床试验，271例中晚期PLC患者随机采用索拉非尼与安慰剂对照治疗，索拉非尼组与对照组mTTP分别为2.8个月和1.4个月（P<0.05），mOS分别为6.5、4.2个月（P<0.01），使用索拉非尼治疗中晚期肝癌临床获益明显。 　　此后，国际上进行了一系列关于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、厄罗替尼、贝伐单抗、依维莫司、雷莫芦单抗等靶向药物治疗中晚期PLC的临床研究[9-15]，均以失败告终，未能进一步提高患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）及生存期（overall survival，OS）。在一个由全球262例患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的Ⅱ期临床试验中[16]，单药使用PD-1免疫抗体（Opdivo）的客观有效率为15%～20%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为64%，9个月生存率为74%，中位持续有效時间为9.9个月，临床获益显著，美国FDA也因此批准了Opdivo（Nivolumab 纳武单抗）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。目前，索拉菲尼仍然是治疗中晚期PLC的一线靶向药物，PD-1免疫抗体可用于索拉非尼治疗治疗失败的患者，PD-1免疫抗体与抗血管生生靶向药物联合治疗PLC的临床试验目前正在进行中，其结果值得期待。
　　甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的多靶点抗血管生成靶向药，它选择性竞争细胞内VEGFR-2的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合位点，阻止VEGF与VEGFR-2相结合，从而抑制酪氨酸激酶的作用，导致下游信号被阻断，VEGF生成减少，肿瘤新血管生成受抑。阿帕替尼目前主要用于治疗中晚期胃癌，研究提示其安全有效，是全球首个中晚期胃癌的抗血管生成药物[17]。随着研究的深入，阿帕替尼治疗中晚期PLC也显示出良好疗效。姜增凯等[18]的研究提示，阿帕替尼可以抑制人肝癌细胞的生长和迁移。Qin[19]发起阿帕替尼治疗进展期PLC的Ⅱ期研究，每天口服阿帕替尼750 mg，mOS达9.82 个月，耐受性良好，与Oriental研究报道的索拉非尼治疗PLC的mOS 6.5个月对比有明显优势[9]。Chen等[20]在国际上发表的一项回顾性研究，也表明阿帕替尼治疗中晚期PLC有临床获益。多中心大样本的阿帕替尼治疗中晚期PLC的Ⅲ期试验正在进行中。此外，国内一些单中心研究也提示，阿帕替尼单用或联合其他方法（如经导管肝动脉化疗栓塞，射频消融等）治疗中晚期PLC均有临床获益，不良反应可耐受[21]。阿帕替尼是我国自主研发的药物，在我国的销售价格远低于索拉菲尼，目前，我国应用阿帕替尼治疗的中晚期PLC患者在逐渐增多。
　　近来，我国自主研发的另一个靶向药物——盐酸安罗替尼正式上市，在肺癌治疗中取得良好疗效。安罗替尼是在同类药物索拉非尼基础上改构而成，作用靶点包括血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体（PDGFR-β）等激酶，通过抑制肿瘤新生血管生成和生长增殖信号通路发挥抗肿瘤作用。研究表明[22]，安罗替尼对肝内胆管细胞癌细胞株有抑制作用，安罗替尼治疗PLC的临床研究正在进行中。
　　2中晚期PLC的化疗
　　化疗也是中晚期PLC患者的主要治疗手段。尽管很多恶性肿瘤的化学已取得巨大进步，但PLC化疗的疗效难以令人满意。肝癌细胞对化疗药物的敏感性普遍较低，传统的化疗方案疗效较差且副反应较大，主要原因有：①需接受化疗的患者大多为晚期PLC，肿瘤负荷较大且多为G0期细胞，不处在增殖周期中，往往对化疗敏感性低;②大多数肝癌细胞高表达多药耐药基因1（multi-drug resistance gene1，MDR1），导致肝癌细胞对化疗固有耐药。同时PLC患者本身有基础肝脏疾病（肝炎、肝硬化等），肝功能已有一定程度的损害，而化疗药物多经肝脏代谢，故化疗副反应较大，耐受性较差，化疗药物的剂量强度受限。在奥沙利铂应用之前，治疗PLC的化疗药物主要为阿霉素、顺铂和氟尿嘧啶（FU）等，无论是单药或者联合使用，疗效较差且副反应较大，OS无明显改善。
　　Qin等[23]的研究表明，FOLFOX4方案（奥沙利铂+FU/LV）可延长中晚期PLC生存时间，该研究共入组371例局部晚期或转移性PLC患者，随机接受FOLFOX-4方案或多柔比星药物治疗。FOLFOX4组与多柔比星组的OS分别为6.5、4.9个月（P=0.04），PFS分别为3.0、1.8个月（P=0.0003），目前FOLFOX4方案已被推荐用于中国晚期PLC的治疗[24]。虽然FOLFOX4方案在治疗晚期PLC取得了重大进步，但其疗效仍未能令人满意。FOLFOX4方案与单药多柔比星相比，OS仅仅延长了1.6个月，PFS也仅仅延长了1.2个月。荟萃分析提示含奥沙利铂的FOLFOX方案、XELOX、GEMOX方案所达到的疗效差异无统计学意义，未能确定治疗晚期肝癌的最佳含奥沙利铂方案[25]。
　　Brandi等[26]的研究评估了卡培他滨节拍性化疗治疗晚期肝癌的有效性。给予口服卡培他滨500 mg/次，2次/d，连用14 d，间歇7 d，21 d为1个周期，结果提示有效率为5%、DCR为56%、PFS为6个月、OS为14.5个月，提示卡培他滨节拍性化疗对晚期肝癌具有一定的疗效。沈永奇等[27]的研究提示，雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX方案）治疗中晚期PLC与FOLFOX4方案疗效相当而副作用较轻。RALOX方案组总有效率（overall response rate，ORR）为19.4%，DCR为51.6%，mOS为7.2个月，mPFS为3.4个月，1年SR为22.6%;与FOLFOX4方案组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。RALOX组的消化道反应、外周神经毒性、心脏毒性、肝毒性和手足综合症的发生率均低于FOLFOX4组，骨髓抑制和肾毒性的发生率两组相当。对于一般情况稍差的Child-Pugh B级中晚期PLC，采用奥沙利铂单药治疗，ORR为9.4%，DCR为46.9%，mOS为6.2个月，mPFS为2.9个月，1年SR为12.5%，与对症支持治疗组比较有临床获益[28]。 　　既然单用生物靶向治疗或化疗的方法治疗中晚期PLC的效果均不能令人满意，那么，靶向药物联合用于治疗中晚期PLC的情况如何？ Zhu等[29]采用吉西他滨+奥沙利铂联合贝伐珠单抗治疗中晚期PL，30例患者的总有效率为20%，mOS和mPFS分别为9.6和5.3个月，6个月的PFS为48%，有一定的临床获益。有学者采用吉西他滨+奥沙利铂联合索拉非尼作为中晚期肝癌的一线治疗[30]，49例患者给予6个周期的吉西他滨+奥沙利铂联合索拉非尼治疗，mOS为15.7个月，mTTP为10.3个月，客观有效率为26.5%，临床获益明显。国内的一项索拉非尼联合FOLFOX4方案治疗晚期PLC的研究表明[31]，联合方案较单独化疗方案提高了有效率。上述研究结果表明，以奥沙利铂为基础的化疗联合索拉非尼提高了中晚期PLC患者的疗效，不良反应可耐受。目前关于靶向药物联合化疗的研究仍是基于Ⅰ、Ⅱ期的临床研究，迫切需要多中心、大样本的Ⅲ期临床研究提供更可靠的循证学依据，同时也说明，化疗联合生物靶向药物的方法用于治疗中晚期PLC具有可行性。
　　综上所述，索拉非尼被证明对中晚期PLC患者具有一定的疗效，是目前中晚期PLC的一线治疗方案，但因其价格昂贵应用严重受限。此后多种靶向药物被证明对中晚期PLC无效，阿帕替尼和安罗替尼治疗中晚期PLC的临床试验正在进行中，结果值得期待。中晚期PLC对多数化疗药物不敏感，目前尚无标准化疗方案，我国推荐使用FOLFOX4方案。奥沙利铂+雷替曲塞治疗中晚期PLC疗效与FOLFOX4方案相当且副反应更轻，但仍需大规模的临床试验进一步证实。由于单用化疗或单用生物靶向药物治疗中晚期PLC疗效仍然难以讓人满意，化疗联合生物靶向药物治疗中晚期PLC已成为当前研究的热点。中晚期肝癌的综合治疗目前已取得广泛认同，随着疗效更好地新药问世和多种治疗方法的优化组合，中晚期肝癌的疗效必将会进一步提高。
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　　（收稿日期：2019-01-08  本文编辑：许俊琴）
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