急性心肌梗死预后评估指标的研究进展

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　　[摘要]可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）都可作为急性心肌梗死（AMI）患者预后的独立预测因子，可以预测AMI患者的主要不良心血管事件，包括心肌梗死再入院、梗死后心力衰竭、心血管死亡等。但是NT-proBNP易受临床因素如年龄、性别及心肌梗死史等的影响，而sST2能独立于这些临床因素。研究显示，多生物标志物联合检测的预后价值往往比单生物标志物检测的预后价值要高，sST2和NT-proBNP之间有相互补充的作用，两者联合检测对AMI患者预后评估更具优越性。本文对sST2、NT-proBNP以及两者联合检测对AMI患者预后的临床价值作一综述。
　　[关键词]可溶性生长刺激表达基因2蛋白;氨基末端脑钠肽前体;急性心肌梗死;预后
　　[中图分类号] R542.22     [文献标识码] A     [文章编号] 1674-4721（2019）9（b）-0028-05
　　Advances in research on prognostic indicators of acute myocardial infarction
　　ZHANG Han1   CHEN Zhi-hui2   JU Chuan-yu3   LI Xue-feng4   HAN Peng-fei3
　　急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠状动脉急性闭塞，血流中断，所引起的局部心肌的缺血性坏死，临床表现可有持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常和心力衰竭，并有血清心肌酶增高以及心电图的改变，具有较高的发病率和死亡率。AMI系由于冠状动脉硬化管腔内形成粥样斑块，斑块破裂后使血管中纤维蛋白原水平升高，促使血小板聚集形成血栓堵塞血管，最终血液阻滞导致心肌缺血或坏死[1]。AMI起病急、病情发展迅速，发病率和死亡率一直居高不下。虽然当今医疗手段不断进步，急性溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠脈搭桥等多种治疗措施被广泛应用于临床，但AMI患者预后并不乐观，因此，如何对此类患者进行早期诊断、危险分层，指导治疗及评估预后一直是临床研究的关注点。
　　1可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）在AMI中的研究
　　1.1 sST2的生理机制
　　生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）属于白介素-1（interleukin-1，IL-1）受体家族成员，包括sST2和跨膜型ST2（ST2L）两种。2005年，Schmitz等[2]发现白介素-33（interleukin-33，IL-33）是ST2的配体。IL-33/ST2L通路在心肌应激时发挥作用，是一种防御性反应。IL-33和ST2L之间的相互作用已被证明具有心脏保护作用，当sST2浓度升高时，作为“IL-33”的“诱饵”受体会竞争性地与IL-33结合而阻断IL-33/ST2L通路，从而消除其心脏保护作用，导致心脏肥大、心肌纤维化和心室功能障碍[3-4]。
　　1.2 sST2在AMI预后中的应用价值
　　sST2对急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者的短期和长期预后均有独立的预测价值[5]。CLARITY-TIMI28研究[6]纳入1239例STEMI患者，证实基线sST2水平是预测30 d心源性死亡和心力衰竭的独立危险因素。2016年一项研究[7]同样发现，STEMI患者sST2水平可以预测住院期间不良心血管事件，且其敏感度优于氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。而另一项国内研究通过观察442例NSTEMI患者发现，高sST2水平也与30 d及1年心血管死亡和心力衰竭风险相关[8]。
　　在AMI中，STEMI最严重，预后最差。王君实[9]的研究中，纳入76例AMI患者，其中35例STEMI、41例NSTEMI，STEMI组患者血清sST2水平为（101.48±85.05）ng/ml，明显高于NSTEMI组的（55.18±47.90）ng/ml（P<0.05），提示越严重的心肌梗死sST2水平越高。
　　主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包括梗死后心力衰竭、支架内血栓、心肌梗死再入院、靶血管血运重建及心血管死亡等，严重影响AMI患者的预后。Wang等[10]观察180例接受PCI的AMI患者，随访期1年，分为MACE组和无MACE组，结果发现，MACE组入院时血清sST2、IL-33、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平均高于无MACE组（P<0.05），且入院时血清sST2、IL-33与BNP水平高的患者1年生存率降低。一项社区研究[11]长期随访某县1401例心肌梗死患者，其中51%患者sST2升高，随访5年后，证实高sST2水平的患者发生心力衰竭的风险以及长期死亡率明显升高;该研究同时强调，将sST2用于AMI危险分层的重要性。
　　2 NT-proBNP在AMI中的研究
　　2.1 NT-proBNP的生理机制 　　NT-proBNP和BNP是BNP前体裂解时产生的片段，从心肌细胞释放入血，心肌缺血是BNP和NT-proBNP释放的强烈触发因素，其机制可能是由于心肌缺血时，缺血心肌受到抑制，周围正常的心肌受到牵拉或者缺血发作时会引起短暂的左心室功能不全及充盈压升高，使循环中NT-proBNP升高[12]。除了心肌缺血外，当心室壁张力增高或压力超负荷时，体内NT-proBNP也会增高[13]。NT-proBNP水平与左室射血分数下降和心肌缺血的严重程度有关[14]。
　　2.2 NT-proBNP在AMI预后中的应用价值
　　最初，BNP是作为心力衰竭的诊断工具在临床实践中被引入。虽然以前认为在诊断和预后方面BNP和NT-proBNP有效性相同，但近几年发现，当加入临床风险因素时，NT-proBNP优于BNP，可以对稳定性冠心病患者的主要不良心脏事件风险进行净重新分类[15]。在一项国际多中心研究中[16]发现，NT-proBNP在AMI诊断方面的意义是加强了心肌肌钙蛋白T对AMI的早期诊断准确性;在预后方面，该研究通过观察2年死亡率发现，死亡患者中NT-proBNP水平明显高于幸存者，证明高NT-proBNP水平对AMI患者预后不良的评估价值。
　　Zhang等[17-18]的研究證实NT-proBNP是STEMI患者短期预后的独立危险因子。Shon等[19]研究了入院后24 h内接受PCI术后的418例NSTEMI患者，分析发现MACE的风险率随着NT-proBNP水平升高而增加，初始NT-proBNP水平是NSTEMI患者12个月MACE的有效预测指标。该研究同时强调，NSTEMI患者的NT-proBNP水平可以比其他生物标志物[如心肌肌钙蛋白I（cTnI）]提供更可靠的预测信息，因为其与心肌功能障碍直接相关，有可能更好地确定心肌损伤的程度。
　　虽然NT-proBNP与左室射血分数有关，但在患者射血分数明显正常，无左心功能不全的情况下，较高的NT-proBNP的水平将暗示较差的短期临床结果，并且将需要更积极的治疗策略[20]。之后的一项研究[21]在调整了临床特征、肾功能以及综合超声心动图等风险因素后，发现NT-proBNP的预后价值仍然存在。尽管早期的研究已表明NT-proBNP是急性冠状动脉综合征中心血管发病率和死亡率的强预测因子，但这项研究进一步增加了NT-proBNP在AMI且左心室射血分数>40%患者中的预后意义。
　　然而，由于利钠肽类随着时间的推移会发生显著的变化，因此早期的测量可能不能够预测长期结果。于是Kontos等[22]在入组时和1个月时测量了NT-proBNP，发现两次检测结果一直居高不下的患者有较高的2年死亡率、再入院率和呼吸困难评分。更重要的是，其发现初次入院时NT-proBNP升高且随后正常化的患者与任一时间点无NT-proBNP升高的患者有相似的死亡风险。尽管在入院时测量NT-proBNP对于初始危险分层是有用的，但是在出院时甚至出院1个月时重复测量对于预测长期结果是最佳的。
　　3 sST2与NT-proBNP联合检测在AMI中的研究
　　3.1 sST2与NT-proBNP的相关性
　　国外曾报道[6，11]，sST2和NT-proBNP水平之间仅有弱相关性。近年来国内有研究[9]显示sST2水平与BNP成正相关;同样，周芃等[23-24]对STEMI患者血清sST2与各变量之间的相关性进行分析，结果显示，血清sST2水平与NT-proBNP、cTnI水平成正相关，与左心室射血分数成负相关。然而有趣的是，黄珊[25]的研究发现，在行急诊PCI术后sST2水平与BNP无线性相关关系，这可能与PCI术后开通梗阻血管，sST2和BNP值发生变化有关。
　　3.2 sST2与NT-proBNP联合检测在AMI预后中的应用价值
　　黄珊[25]的研究纳入128例患者，根据sST2水平中位数分高、低两组，发现高水平sST2组患糖尿病、高血压的较多，但年龄、吸烟史、血脂异常比例、肾功能无显著差异。既往研究[26]也证实sST2水平不受年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）以及肾功能的影响，而NT-proBNP易受性别、年龄、高血压、既往心肌梗死史等因素的影响，故NT-proBNP预测结果的准确性可能较sST2低。此外，对于sST2，基线水平似乎更能预测心血管死亡或心力衰竭的风险，而对于NT-proBNP，后续值似乎更具预测性[6，15]。因此，sST2和NT-proBNP之间可能有互补作用，将两者联合检测可能会大大提高预后准确性，而关于此类的研究报道也日益增多。
　　马红利等[27]的研究通过血清sST2、NT-proBNP预测MACE的受试者工作特征（ROC）曲线发现，sST2曲线下面积>NT-proBNP曲线下面积，而两者联合后的曲线下面积>sST2的曲线下面积。之后也有研究[9]通过ROC曲线评估血清sST2、cTnI、BNP水平对AMI患者短期预后的预测价值，结果显示，血清sST2的曲线下面积明显高于BNP及cTnI，且三者联合检测的曲线下面积更大。这说明血清sST2水平对AMI患者发生MACE的预测价值明显优于cTnI与BNP，且三者联合检测对短期预后的预测价值更高。既往的研究[17]也指出血清sST2可以为NT-proBNP和全球急性冠状动脉事件注册（the global registry of acute coronary events，GRACE）风险评分提供补充信息，sST2与NT-proBNP结合显著改善了危险分层，增加了对AMI的预后价值，与以上研究结果一致。2017年国外一项前瞻性、观察性研究[18]结果显示，对直接行PCI术的STEMI患者来说，血清sST2和NT-proBNP联合检测是1年MACE的最佳检测指标，同时强调高水平的sST2和NT-proBNP联合检测结果与预后不良高度相关，并且它们可能是比其他参数[如血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、cTnI等]更好的早期预后标志物。 　　4 sST2与NT-proBNP联合检测在其他心血管疾病中的应用
　　sST2和NT-proBNP的联合检测不仅能够提高AMI的预后价值，应用于其他心血管疾病也具有一定意义。
　　sST2与NT-proBNP水平都与冠状动脉狭窄程度有关，根据Gensini评分体系评价冠脉的狭窄程度，狭窄程度越高，sST2和NT-proBNP水平越高[28]。此外，sST2水平与梗死部位无关，只与梗死面积或梗死程度有关[18]。NT-proBNP不仅与梗死面积或程度有关，而且与梗死部位也有一定关系，国内一项回顾性研究[29]根据心电图检查结果将入选的96例患者分为前壁梗死组（31例）、前间壁梗死组（12例）、前侧壁梗死组（15例）以及下壁梗死组（38例），结果发现前壁梗死组NT-proBNP水平依次高于前侧壁梗死组、前间壁梗死组及下壁梗死组。最后，sST2水平与冠状动脉梗死支数无关[18]，而NT-proBNP浓度在多血管梗死患者的值要高于单血管梗死患者[14]。
　　一项关于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）引发心源性休克的研究[30]发现，sST2与NT-proBNP的联合检测，能够重新正確分类11%的患者，且两者联合检测对ACS引发心源性休克的预后评估价值更高，同时能够对其进行早期准确的风险评估，有助于支持先进治疗方法的临床决策。
　　急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的严重程度与sST2、NT-proBNP浓度成正相关，虽然sST2对AHF的诊断价值不如NT-proBNP，但其对NT-proBNP诊断有附加价值[31]，且多项研究发现sST2对AHF患者的预后评估能力比NT-proBNP高，具有将死亡风险重新分类的能力，是预测30 d和1年死亡率的最佳指标[18]。同样在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）中，sST2在诊断方面不如NT-proBNP，但两者联合检测的诊断价值有所提高，证实sST2对NT-proBNP诊断有补充作用[32]。在一项大样本CHF门诊患者的研究中[33]发现，sST2是CHF死亡及心脏移植风险的有效标志物，能够独立预测CHF的远期结果，当与NT-proBNP结合使用时，对于评估预后及临床危险分层有一定的提高;在生存分析的多变量COX比例风险模型中，sST2联合NT-proBNP具有超出常规危险因素更加显著的预测能力，更重要的是，两者联用可显著改善死亡的风险分层。
　　5小结与展望
　　研究表明，对于sST2，基线水平对AMI患者的预后更具价值;对于NT-proBNP，后续值尤其是连续测量对于AMI患者MACE的预测更准;此外，NT-proBNP值易受某些临床因素影响，而sST2水平可以独立于这些因素，所以sST2与NT-proBNP联合检测能够更加有效地评估AMI患者预后情况，比单一标志物预后更具优越性。目前，NT-proBNP在临床上已经广泛应用，而sST2在心肌梗死中的应用并不多，为了使AMI患者有更好的预后情况，未来可以进一步研究sST2的临界浓度，为临床治疗提供理论支持。
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　　（收稿日期：2019-03-04  本文编辑：任秀兰）
　　1. The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang   157000， China; 2. Department of Emergency， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang   157000， China; 3. Department of Laboratory， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang   157000， China; 4. Department of Cardiology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang   157000， China
　　[Abstract] Both soluble growth stimulation expressed gene 2 （sST2） and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） can be used as independent predictors of prognosis in patients with acute myocardial infarction （AMI）， and can predict major adverse cardiovascular events in patients with AMI， including myocardial infarction readmission， post-infarction heart failure， cardiovascular death， etc. However， NT-proBNP is susceptible to clinical factors such as age， gender， and history of myocardial infarction， and sST2 can be independent of these clinical factors. Studies have shown that the prognostic value of combined detection of multiple biomarkers is often higher than the prognostic value of single biomarker detection， and there is a complementary effect between sST2 and NT-proBNP. The combined detection of sST2 and NT-proBNP is superior to the prognosis of patients with AMI. This article reviews the clinical value of sST2， NT-proBNP and their combined detection in the prognosis of patients with AMI.
　　[Key words] Soluble growth stimulation expressed gene 2; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; Acute myocardial infarction; Prognosis
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