胆系感染和胆石病研究进展

来源:用户上传      作者:沈哲民 孙培龙

　　摘 要 急性胆道感染是我国最常见的疾病之一，但目前对胆道感染的药物治疗、引流策略及手术时机等治疗尚存有争议。《东京指南（2018）》提出了胆道感染的标准治疗方式，本文旨在解读该指南，为临床医师在胆道感染的诊断、治疗上提供参考。
　　关键词 胆道感染；急性胆囊炎；急性胆管炎
　　中图分类号：R657.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）20-0009-05
　　Research progress of biliary infection and cholelithiasis
　　——Interpretation of Tokyo Guidelines（2018）
　　SHEN Zhemin， SUN Peilong
　　（Department of General Surgery of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201500， China）
　　ABSTRACT Acute biliary tract infection is one of the most common diseases in China， but there are still controversies about the treatment of biliary tract infection， such as drug treatment， drainage strategy and timing of operation. Tokyo Guidelines（2018） provide standard treatment for biliary tract infection. The purpose of this article is to interpret the Guidelines and provide references for clinicians in the diagnosis and treatment of biliary tract infection.
　　KEY WORDS biliary tract infection； acute cholecystitis； acute cholangitis
　　中国是世界上患胆道感染疾病患者数最多的国家之一，其中胆囊结石伴急性胆囊炎者又占据大部分人群。目前，针对胆囊结石伴急性胆囊炎的治疗主要采用“胆囊切除术”或“保胆取石术的治疗方式”。我国对胆囊结石伴急性胆囊炎的微创保胆手术已制出相关指南[1]。郭绍红等[2]发文阐述了国内外“保胆取石”的发展历史，分析了各类处理方式的优缺点。然而，目前国际上应用最广的关于急性胆系感染诊治指南——《东京指南（2018）》（TG18）却对保胆取石只字未提，这也使胆囊的切除与否成为现代胆道系统感染治疗的争议点之一。本文重点解读《东京指南（2018）》，为临床医师在胆道感染的诊断、治疗上提供参考。
　　TG18在《东京指南（2007）》（TG7）和《东京指南（2013）》（TG13）的基础上，结合近年文献及大数据修订而成。TG18共包括10部分，主要涉及胆道感染的诊断、分级、抗感染治疗、引流以及操作（包含视频）等多方面，讨论不同类型胆道系统感染可实施的最優方案。
　　1 急性胆囊炎的诊断
　　1.1 诊断标准
　　TG18沿用了TG13提出的急性胆囊炎的诊断标准，由局部、全身证据以及影像学证据组成：A.局部表现：A-1 墨菲征， A-2 右上腹疼痛、压痛或包块； B.全身表现： B-1 发热 ，B-2 C反应蛋白（CRP）升高， B-3白细胞计数升高；C.影像学发现急性胆囊炎证据。当存在A任意一项及B任意一项证据时，考虑为疑似病例。当A有任意一项、B有任意一项及C项均存在时，可确诊为急性胆囊炎。一项包含461例患者的多中心临床研究证实了该诊断标准的可信度极高，灵敏度为91.2%，特异性为96.9%。
　　1.2 急性胆囊炎影像学诊断方法的选择策略
　　TG18指出，由于超声的简便、低侵袭性及广泛使用性，使其成为急性胆囊炎初筛的首选检查。且超声价格低廉，因此无论是CT或是MRI，都不能替代超声成为诊断急性胆囊炎的首选检查。有报道指出，目前超声在临床上的使用已达到61.3%，敏感度达到81%，特异性达83%。而在超声难以辨别的情况下，磁共振胰胆管成像（MRCP）或增强CT都是可供选择的工具，尤其是MRCP可清楚的显示出胆道系统的结构，这是超声不具备的特点，且MRCP平扫的效果并不逊于增强MRCP。因此，即使MRCP价格昂贵，TG18依然推荐MRCP作为超声难以诊断病例的第二选择。其影像学上对急性胆囊炎的判断标准包括胆囊壁的增厚（4 mm），胆囊体积的增大（长轴达8 cm，短轴达4 cm），可见的胆石或残留的部分碎片，胆囊周围的积液以及周围脂肪组织的线性阴影。同时，MRCP的敏感度和特异性也分别达85%和81%。在针对急性胆囊炎中存在两种较为特殊的类型——坏疽性胆囊炎和气肿性胆囊炎的诊断时。对于前者，增强CT和增强MRI均可作为首选检查。其中，增强CT的敏感度为73%，负预测值更是达95%，而增强MRI的检测准确率高达80%。对于后者，TG18则首推CT平扫，因为CT对于气体的敏感度优于其他的检查方式，如若出现腹腔脓肿或腹膜炎等并发症，则应首选增强CT。
　　1.3 急性胆囊炎分级
　　TG18采用的分级与TG13相同，共分为3级。Ⅲ级急性胆囊炎最为严重，为重症急性胆囊炎，出现下述任意一项即可诊断：①心血管功能障碍（需要≥5 μg？kg-1？min-1的多巴胺或任意剂量的去甲肾上腺素维持的低血压）；②神经系统障碍（意识障碍）；③呼吸功能不全（PaO2/ FiO2<300）；④肾功能不全[少尿，血清肌酐>176.8μmol/L（2.0 mg/dl）]；⑤肝功能不全[凝血酶原测定时间（PT）-国际标准化比值（INR）>1.5]；⑥造血系统功能不全（血小板计数<100 000/mm3）。Ⅱ级急性胆囊炎为中度胆囊炎，出现以下任意一项即可诊断：①白细胞计数升高（>18 000/mm3）；②症状出现时间>72 h；③可触及右上腹包块，且伴有压痛；④显著的局部炎症（坏疽性胆囊炎、胆囊周围脓肿、肝脓肿、胆汁性腹膜炎、产气性胆囊炎等）。Ⅰ级胆囊炎为轻型胆囊炎，不可归属于Ⅱ或Ⅲ级的急性胆囊炎可归为此类。 　　2 急性胆囊炎的处理流程
　　2.1 急性胆囊炎的早期治疗
　　TG18指出，确诊急性胆囊炎以后，在早期治疗时应告知患者禁食，予以补液纠正水盐电解质平衡紊乱，抗生素抗感染以及镇痛药物对症处理[3-4]。同时要密切关注患者呼吸情况及血液动力学等生命体征指标。
　　2.2 胆道感染的病原体检验
　　TG18指出，除了Ⅰ级胆囊炎，所有的急性胆囊炎都应首先行胆汁培养，在手术过程中发现的穿孔、产气型以及坏疽型胆囊炎，更应进行胆汁培养[5]。根据最新的文献报道，急性胆囊炎的真阳性率在29%～54%。对于血培养，因其检测阳性率本身并不高，同时大部分导致胆道感染的细菌并不会成为附着于心脏瓣膜上的赘生物，除非为重症感染，否则不需要改变常规抗菌治疗。因此，TG18并不建议对于社区获得性的Ⅰ级急性胆囊炎进行血培养。大肠埃希菌是最常见的急性胆道感染的病原体，氨苄西林舒巴坦应作为腹腔内感染经验治疗的常用药物，但是根据细菌培养结果、患者的肝肾功能等指标，应具体情况具体分析。
　　2.3 急性胆囊炎的抗菌治疗
　　TG18指出，Ⅰ级胆囊炎应用抗生素的目的是预防，以防止感染加重。对Ⅱ级和Ⅲ级胆囊炎，应用抗生素的目的是控制全身炎症反应综合征的发展。对于症状较轻的患者，抗菌药物可在6 h内给予，而对于发生感染性休克者，抗菌药物应在1 h内给予。根据文献报道，术后使用抗生素与停用抗生素的临床效果并无显著差异，但考虑到增加的医疗费用、住院时间以及细菌耐药性的增长等因素，对于Ⅰ、Ⅱ级急性胆囊炎，术后应停用抗生素。对于Ⅲ级急性胆囊炎，抗生素应使用至术后4～7 d，对于细菌培养证实为革兰阳性菌的感染，则应使用至少2周以预防感染性心内膜炎。然而，对于Ⅲ级急性胆囊炎的用药只是基于专家意见，更精确的用药时间应基于日后的文献报道制定。
　　2.4 术前引流的指证及选择
　　对于Ⅰ、Ⅱ级急性胆囊炎患者，当CCI（Charlson comorbidity index）≥6、体质指数（BMI）≤20时立即行手术治疗，与确诊Ⅲ级急性胆囊炎伴黄疸[总胆红素≥35.4 μmol/L（2.0 mg/dl）]，颅神经损伤或呼吸功能障碍的患者立即行手术治疗，患者的死亡率明显增高，此时应先行胆汁引流术减轻炎症再行手术。对于无凝血障碍的患者，因其可操作性强，胆汁引流应首选经皮肝穿刺胆囊引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）[6]。对于有凝血障碍的患者，如在服用阿司匹林，则可在不停用阿司匹林的状态下行PTGBD。如患者服用氯吡格雷，则需停药5 d，并改用肝素，同时PT-INR<1.5时再行PTGBD。若患者同时服用抗血小板和抗凝药物，或患有严重的凝血疾病、血小板减少症，则应禁止使用PTGBD，可改用内镜下经乳头胆囊引流（endoscopic transpapillary gallbladder drainage，ETGBD）。ETGBD可分为内镜鼻胆囊引流（endoscopic naso-gallbladder drainage，ENGBD）和胆囊支架置入术（endoscopic gallbladder stenting，EGBS）。二者成功率相似，前者的优势在于可冲洗胆汁，而后者的优势在于可减轻患者的痛苦。因此，ETGBD的选择应以患者的具体情况结合操作医师的经验综合判断。然而，目前对于PTGBD后何时行手术治疗，依然未达成共识。因此，目前手术时机应根据患者的具体情况具体判断。
　　2.5 手术治疗
　　在CCI和ASA-PS（American Society of Anesthesiologists physical status classification）达标的情况下，Ⅰ、Ⅱ级的急性胆囊炎应尽早采用手术治疗。对于Ⅲ级胆囊炎，应先纠正功能不全的器官使CCI及ASAPS达标，此时如若患者可耐受手术，则应尽早手术，如若患者不可耐受手术，则应先行保守治疗至患者一般情况稳定后择期手术。对于炎症难以控制者，也可先进行胆汁引流。TG18将发病72 h或1周内手术的患者均规定为早期手术患者。无论是早期进行手术与择期延迟手术，其手术时长、胆道并发症发生概率、术后住院时长或治疗花费发现并无统计学差异，但应注意的是，因早期手术的时机较早，其总的住院时长小于择期手术，同时，不少择期手术的患者在保守治疗过程中有突发症状情况，导致需进行急诊手术治疗，而此时因为长期反复发作的炎症使手术难度增加，患者的风险也将增大。但亦有文献指出，无论是在发病72 h内或是1周内行手术治疗，均能获得更低的死亡率、并发症率、胆道损伤概率以及转为开放性手术的概率。而发病24 h内行手术治疗并不优于发病72 h内行手术的方案。综上所述，在确诊和评估过患者的情况后，应及早进行手术治疗，但不需进行急诊手术。
　　2.6 手术治疗的禁忌证
　　TG18认为以下几种情况应视为高风险手术：①对于Ⅰ、Ⅱ级急性胆囊炎患者，当CCI≥6和ASA-PS≥3同时出现时；②对于Ⅲ级患者，当合并神经系统、呼吸系统不全或伴随黄疸（总胆红素≥35.4 μmol/L）时；③无论是哪种分类的患者，只要CCI≥4和ASA-PS≥3均应视为不能耐受手术。
　　2.7 手术方式
　　急性胆囊炎的手术方式主要有腹腔镜下胆囊切除术和开放性胆囊切除术。TG18指出腔镜手术在有效性及住院时间长短上都略优于开放性手术，但并无统计学意义。然而，由于腔镜带来的痛苦和创伤小，以及住院和恢复时间短，更多人首选腹腔镜手术，但在实际临床工作中，应根据患者的具体情况和术者的操作能力决定具体的手术方式。
　　3 急性胆管炎的诊断
　　3.1 诊断标准
　　早期急性胆管炎以Charcot三联征为参考诊断，作为急性胆管炎的诊断依据，Charcot三聯征拥有较高的特异性，但敏感性仅为50%～70%。目前，TG18继续沿用TG13的诊断标准：A.炎症反应：A-1发热或寒战，A-2实验室检查存在炎症反应；B.胆汁淤积：B-1黄疸（总胆红素≥35.4 μmol），B-2实验室检查存在肝功能异常指标（如丙氨酸转氨酶ALT、天冬氨酸转氨酶AST、碱性磷酸酶ALP等增高）；C.影像学：C-1胆道扩张，C-2存在狭窄、胆道结石或胆道支架等可能引起胆道炎的病因[7]。当存在A项及B或C中任意一项证据时，考虑为疑似病例。当A、B、C各项均存在任意一项时，可确诊为急性胆管炎。然而，对于较为轻微的病变，该诊断标准也有局限性，因为其主要是针对胆道结石、胆道肿瘤或胆道支架导致的梗阻，对于其他病因造成的急性胆管炎并未有过多的考虑。 　　3.2 急性胆管炎影像学诊断方法的选择策略
　　CT是急性胆管炎首选的影像学检查。尽管B超对结石以及胆道肿瘤有一定的分辨力，但由于其受操作者及患者的影响较大，故不作为首选，但因低辐射、可行性好以及价格较低等因素，使其也有一定的地位。与B超相比，CT有更强大的解析力，可更清晰的观察到胆道扩张以及病因如结石、肿瘤等。同时，CT也可以更好的排除其他的相关疾病。MRI/MRCP可提供最高的对比分辨率，对各种良性或恶性病变诊断率均达98%，高于B超或CT。因此，当B超、CT均不能提供准确诊断时，应采用MRI/MRCP协助诊断。TG18指出，动态CT及动态MRI通过一过性肝脏密度差异（THAD），结合胆管直径、CRP以及临床表现，有助于判断急性胆管炎的严重程度，但这一结论尚需经过更多的数据论证。
　　3.3 急性胆管炎的分级
　　TG18的分级与TG13相同，共分为3级。Ⅲ级急性胆管炎最为严重。出现下述任意一项即可诊断：①心血管功能障碍（需要≥5μg？kg-1？min-1的多巴胺或任意剂量的去甲肾上腺素维持血压的低血压）；②神经系统障碍（意识障碍）；③呼吸功能不全（PaO2/FiO2<300）；④肾功能不全（少尿，血清肌酐>176.8 μmol/L）；⑤肝功能不全（PT-INR>1.5）；⑥造血系统功能不全（血小板计数<100 000/mm3）。出现以下任意一项即可诊断为Ⅱ级急性胆管炎：①白细胞计数升高（>18 000/mm3或<4 000/mm3）；②体温>39℃；③年龄>75岁；④高胆红素血症[总胆红素≥85.5 μmol/L（5.0 mg/dl）]；⑤低蛋白血癥（最低正常值×0.7）。最后，不能归属于Ⅱ或Ⅲ级的急性胆管炎归为Ⅰ级急性胆管炎。
　　4 急性胆管炎的处理流程
　　4.1 急性胆管炎的首要处理
　　TG18指出，在确诊急性胆管炎之后，应首先测量患者的生命体征、ASA以及CCI判断患者的一般情况[8]。若患者存在高热，还应做血培养确定病原体。最后，综合整体按照TG18的急性胆管炎诊断标准划分严重程度。其次，根据患者的生命体征予其相应的补液治疗以及经验性的抗菌药物。虽然尚未有高质量的证据指出禁食对于胆道感染的优缺点，但禁食可为早期行胆汁引流做足准备。镇痛药的使用并不会给急性胆管炎的诊断带来不便，但阿片类镇痛药物可能会使Oddi括约肌收缩，导致胆道压力升高，需谨慎使用。
　　4.2 急性胆管炎的抗感染治疗
　　胆汁引流以及抗感染是治疗急性胆管炎的关键要素，根据急性胆管炎的严重程度不同，TG18给出了相应的治疗方案。急性胆道感染的抗感染治疗的首要目标是扼制全身炎症反应综合征和局部炎症发展，但对于急性胆管炎更是为后期引流做准备。TG18指出，抗菌药物的运用，应先根据当地的流行病学经验用药，在明确细菌种类后将抗生素改为敏感药物，这也被称之为降阶梯用药原则。TG18建议对革兰阴性菌感染的急性胆管炎，在感染控制后，需继续4～7 d的抗菌药物治疗。对于革兰阳性菌（如肠球菌或链球菌）感染，由于其可能造成心内膜炎的特殊性，相应的抗菌药物需延长至2周。
　　4.3 急性胆管炎的引流
　　对绝大多数Ⅰ级急性胆管炎，单纯的抗感染治疗已经足够，多数患者不需要胆汁引流。但对于抗感染治疗无效的患者，应采取胆汁引流[9]，可同时行内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（EST）或手术治疗（如胆总管切开取石术）治疗。对于Ⅱ级急性胆管炎，早期（24 h内）行胆汁引流的患者，死亡率显著低于未行胆汁引流或晚期（大于24 h）行胆汁引流患者，证实了早期胆汁引流对II级急性胆管炎治疗的必要性。如患者情况允许，可随后行EST或手术治疗病因。对Ⅲ级急性胆管炎患者，应在稳定呼吸以及心血管功能的情况下尽早行胆汁引流，生命体征平稳后再行EST或手术治疗解除其病因。TG18指出，Ⅲ级急性胆管炎患者常并发弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），重组人可溶性血栓调节蛋白（recombinant human soluble thrombomodulin）可显著缓解DIC，但不能减少死亡率。TG18指出，胆汁引流方法主要包括手术、经皮经肝胆管穿刺引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTCD）以及内镜下经乳头胆管引流（endoscopic transpapillary biliary drainage，ETBD）[9]。因手术造成的死亡率最高，而ETBD的创伤以及其造成的并发症如胰腺炎的可能性最小，因此，应选用ETBD作为急性胆管炎引流的首选方式，而且，ETBD作为内引流方式，带来的痛苦也远小于PTCD等方式。ETBD包括内镜下经鼻胆管外引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或胆管支架内引流（endoscopic biliary stenting，EBS）。目前已证明此两种方式的成功率以及临床效果无统计学差异。ENBD的优势在于临床医师可更方便的观察引流液的性状，但缺点在于舒适性较差，一些高龄患者甚至会自行拔出引流管。有关统计报道，对于肝门部胆管癌，EBS更易造成堵塞，所以临床医师应根据临床情况具体分析。当ETBD失败时，应选用PTCD或超声内镜引导下胆管引流（endoscopic ultrasonography guided biliary drainage，EUS-BD）作为替代。需要说明的是，PTCD引起的副作用如出血、胆管炎和胆漏的概率大于EUSBD，但可操作性强于EUS-BD。因此，当经验丰富的医师执行操作，可选用EUS-BD，如无经验丰富的医师，则应选用PTCD。
　　4.4 胆管结石伴急性胆管炎的处理
　　TG18指出，对于无凝血障碍的患者，Ⅰ级和Ⅱ级胆管结石伴急性胆管炎应采用EST一次兼顾引流及取石，相关文献已证实这一方法与一期引流和二期取石的方法成功率相同，同时，出血的相关并发症也并无不同。同时，对于多发或较大的结石，应先引流后择期取石。对于有凝血障碍的患者，首先应行ETBD引流，由于PTCD有出血的可能性，所以应当禁止采用。若患者正在使用阿司匹林，则可直接使用EST取石，若患者使用其他抗血小板药物如噻吩并吡啶，则需先停药5～7 d，若有形成血栓栓塞的风险，则建议将药物在临床医师的指导下更换为阿司匹林或西洛他唑，再行EST取石。如患者是由相关疾病造成的凝血障碍如肝硬化等，则内镜下十二指肠乳头括约肌扩张术（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）因更低的出血率而成为更优的选择。若患者的胆道因手术导致异常解剖形态，在技术条件允许的情况下首选球囊小肠镜辅助内镜逆行胰胆管造影（balloon enteroscopy-assisted ERCP，BE-ERCP）引流。 　　綜上所述，TG18基本涵盖了急性胆囊炎和急性胆管炎从诊断到治疗的各个方面，在TG07和TG13的基础上，结合近年文献数据，提出了当前对胆道感染疾病的最科学的治疗原则。临床医师可将TG18作为参考，结合我国国情，科学规范地治疗胆道感染疾病。
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