临床药师参与1例侵袭性肺曲霉病的治疗实践

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　　摘 要 1例57岁女性患者，因侵袭性肺曲霉病使用伏立康唑静脉注射治疗后出现中性粒细胞持续下降，停用伏立康唑，换用伊曲康唑胶囊治疗后病情一度得到控制，肺部病灶吸收减少。但治疗近8个月后病情再次恶化。患者因家庭原因无法长期坚持静脉用药，临床药师查阅文献后，认为两性霉素B雾化吸入局部浓度高，疗效好，安全性高，建议治疗方案调整为伊曲康唑胶囊联合两性霉素B雾化吸入，临床医生采纳。患者治疗2月余后复查胸部CT示病灶较前明显吸收，3个月后停止抗真菌治疗，随访半年，未再复发。
　　关键词 临床药师 侵袭性肺曲霉病 两性霉素B 雾化吸入
　　中图分类号：R519.8； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）01-0056-02
　　Participation of clinical pharmacist in the treatment of a case of invasive pulmonary aspergillosis
　　XIAO Yongtai1， YUAN Xin2， LUO Zairong3
　　（1. Department of Pharmacy， Yuedong Hospital， the Third Hospital affiliated of Sun Yat-sen University， Guangdong Meizhou 514700， China； 2. Department of Pharmacy， the First People’s Hospital of Jingmen City， Hubei Jingmen 448000， China； 3. Department of Pharmacy， Tongjiang Hospital of Shunde City， Guangdong Shunde 528300， China）
　　ABSTRACT Neutrophils in a 57-year-old female patient were continuously declined after intravenous injection of voriconazole for invasive pulmonary aspergillosis. The condition was once controlled and lung inflammation lesions were reduced when itraconazole capsule was used instead of voriconazole. However， the condition deteriorated again after nearly 8 months of treatment. Because of family reasons， the patient can not adhere to intravenous medication for a long time. By consulting the literature， the pharmacist recommended that the treatment regimen would switch to itraconazole capsules combined with amphotericin B aerosol inhalation because amphotericin B has a high local concentration， good curative effect and high safety when is aerosol inhalation and the clinician adopted his recommendation. A review of chest CT showed that the inflammatory lesions were more significantly absorbed than before after the treatment was lasted for more than 2 months. Antifungal therapy was stopped after 3 months and recurrence was not found during a half year follow-up.
　　KEy WORDS clinical pharmacist； invasive pulmonary aspergillosis； amphotericin B； nebulization
　　侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是好发于免疫抑制人群的一种感染性疾病，近年来，随着糖皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的应用，IPA的发病率有上升趋势。目前治疗IPA的主要药物分为3类：三唑类（如伏立康唑、艾沙康唑、伊曲康唑等）；多烯类（如两性霉素B等）；棘白菌素类（如卡泊芬净、米卡芬净等）。因这些抗真菌药物存在不同程度的可及性差、价格昂贵、使用不方便、不良反应多等问题，给临床选择治疗药物带来困难。笔者就1例伊曲康唑联合两性霉菌素B雾化吸入治疗IPA的病例进行分析讨论。
　　1 病例介绍
　　患者，女，57岁，有糖尿病史8年。2017年9月因反复咳嗽、咳痰，伴气促在外院就诊，查真菌1-3-β-D葡聚糖试验137.4 pg/ml；胸部CT示左下肺前内基底段病灶，考虑感染性病灶，右上肺后叶基底段病灶，考虑炎性肉芽肿可能；支气管镜病理活检：左下肺前基底段肺組织活检可见较多菌丝及孢子，菌丝细长，有分隔；过碘酸雪夫（PSA）染色阳性，组织改变成肺曲霉菌病。患者存在咳嗽、咳痰等呼吸道症状、G试验阳性、肺组织活检可见曲霉，确诊为IPA。为进一步诊治，于2017年9月26日入住中山大学孙逸仙纪念医院，给予伏立康唑200 mg/次，2次/d静脉注射（第1个24 h予300 mg/次，2次/d）抗真菌治疗和控制血糖，患者呼吸道症状逐渐好转。治疗12 d后患者中性粒细胞持续下降，考虑是伏立康唑引起的不良反应，调整为伊曲康唑胶囊200 mg/次，2次/d口服，带药出院。2017年11月27日复查CT示肺部病灶吸收减少，继续予伊曲康唑胶囊口服抗真菌治疗。2018年5月18日，患者再次因咳嗽、咳痰入院。入院检查：白细胞计数（WBC）5.07×109/L，中性粒细胞百分比（N%）66.3 %；谷丙转氨酶（ALT）19 U/L，谷草转氨酶（AST）23 U/L；胸部CT示：对比2017年11月27日CT，左肺下叶前内基底段病灶较前增大，右肺中叶内侧段、左肺上叶下舌段及双肺下叶病灶符合真菌感染，病灶较前增多。入院诊断：IPA、2型糖尿病。 　　2 治疗过程
　　入院后考虑曲霉感染未控制，继续给予伊曲康唑胶囊200 mg/次，2次/d口服抗真菌治疗，并严格控制血糖。入院第7天患者症状、征体仍未明显好转。邀请临床药师会诊，临床药师查阅文献后，建议加用两性霉素B 5 mg+注射用水2 ml，2次/d雾化吸入。调整治疗方案3 d后，患者症状、体征逐渐好转并于2018年6月1日出院。出院后继续使用伊曲康唑胶囊联合两性霉素B雾化吸入治疗，2018年8月25日复查胸部CT，示病灶较前明显吸收。患者于2018年9月20日停止抗真菌治疗，随访至2018年12月，未再复发。
　　3 分析与讨论
　　3.1 IPA治疗方案的制定
　　2016年美国感染学会曲霉病诊断处理实践指南[1]推荐伏立康唑为治疗IPA的首选药物；二线治疗药物有两性霉素B脂质体、艾沙康唑；三线治疗药物有两性霉素B脂质复合体、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、伊曲康唑。该患者伏立康唑不耐受，在二、三线治疗药物中，艾沙康唑未在中国上市，其他药物中除泊沙康唑、伊曲康唑外，均不能口服。该患者依从性差，因家庭原因无法长期坚持静脉用药，故给予口服伊曲康唑胶囊治疗，治疗近8个月后，病灶仍未见明显好转。对于难治性或进展性肺曲霉病，可在原方案中增加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案不同类别的抗真菌药[1]。临床药师通过查阅文献，提出伊曲康唑口服联合两性霉素B雾化吸入可能是最适合该患者的治疗方案。
　　两性霉素B为多烯类抗真菌药物，抗真菌谱广，活性强，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌属等大多数深部真菌都有很强的抗真菌作用。其作用机制是通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。因静脉应用两性霉素B不良反应明显，限制了其在临床的广泛应用。大量研究证明，两性霉素B具有良好的雾化吸入可操作性，不良反应少，与静脉用药相比优势明显，在保持肺组织高药物浓度的前提下药物较少入血，极大地降低了肾毒性。
　　影响雾化效能的主要因素是有效雾化颗粒的直径和单位时间的释雾量。雾化吸入有效的药物微粒直径应在0.5～10 μm，且分布均匀，其中粒径5～10 μm的雾粒主要沉积于口咽部，粒径3～5 μm的雾粒主要沉积于肺部，粒径<3 μm的雾粒50%～60%沉积于肺泡。目前国内外常用的雾化器所产生的两性霉素B药物微粒中位直径在1.31～3.7 μm之间[2]。有研究表明，雾化吸入两性霉素B后能够迅速转移到肺组织和巨噬细胞中，并能在肺部长时间保持高浓度[3]。
　　两性霉素B局部给药用法用量推荐为：气溶吸入时成人5～10 mg/次，用注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應用；超声雾化吸入时两性霉素B浓度为0.01%～0.02%，2～3次/d，5～10 ml/次。该患者采用气溶吸入方式给药，故给予两性霉素B 5 mg+注射用水2 ml，2次/d。
　　3.2 药学监护
　　雾化吸入两性霉素B常见的不良反应为咳嗽、味觉障碍及恶心，大部分不良反应较轻微，不影响继续治疗并且可逆[4]。有研究显示，雾化吸入两性霉素B的不良反应与剂量有关，当剂量达到30 mg/d时，不良反应明显增加。所以给药时初始剂量不宜过大，剂量应由小到大，速度由慢到快，使患者逐步适应[5]。此外，患者是否掌握雾化吸入方法也是影响疗效和不良反应的关键，临床药师应指导患者正确使用雾化器，告知患者吸入前应清洁口腔；吸入时深吸气，使药液充分达到支气管和肺内；吸入后可通过漱口或刷牙清洁口腔，防止药物在咽部和口腔聚集。治疗期间临床药师密切观察，患者未诉有不能耐受的不良反应。
　　4 结语
　　在该病例中，医师在治疗IPA时面临药物选择困难，临床药师利用药学知识，通过检索文献，了解国内外两性霉素B雾化吸入的研究情况，为临床治疗提供有力的证据支持。在临床实践中，经常会遇到疑难病例或治疗矛盾，临床药师遇到药物治疗问题时要主动参与药物治疗方案的制定，通过检索文献，提供科学依据，协助医师制定药物治疗及监护计划，在医疗团队中发挥作用。
　　参考文献
　　[1] Patterson TF， Thompson GR， Denning DW， et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis： 2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clin Infect Dis， 2016， 63（4）： 433-442.
　　[2] 卢鑫， 孙文逵， 施毅. 抗真菌药物雾化吸入研究进展[J].中国感染与化疗， 2012， 12（1）： 67-70.
　　[3] Mihara T， Kakeya H， Izumikawa K， et al. Efficacy of aerosolized liposomal amphotericin B against murine invasive pulmonary mucormycosis[J]. J Infect Chemother， 2014， 20（2）： 104-108.
　　[4] 卢鑫， 孙文逵， 高伟， 等. 雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta分析[J]. 中国呼吸与危重监护， 2012， 11（1）： 28-36.
　　[5] 杨玉亚， 叶晓芬， 蔡映云. 两性霉素B静脉和雾化联合给药治疗肺曲霉病1例报告[J]. 上海医药， 2014， 35（7）： 25-28.
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