稳心颗粒联合美托洛尔治疗缺血性心律失常效果及安全性的Meta分析

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　　[摘要]目的 系统评价稳心颗粒联合美托洛尔治疗缺血性心律失常的效果及安全性。方法 检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane图书馆，从建库以来至2019年6月发表的稳心颗粒联合美托洛尔治疗缺血性心律失常的相关文献，使用Cochrane评价方法进行文献评估，用Review Manager 5.3进行Meta分析。结果 纳入19项研究，共1752例缺血性心律失常患者，其中治疗组877例，对照组875例。治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI（1.17，1.26），P<0.000 01]。治療组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.41，95%CI（0.26，0.65），P=0.0002]。结论 稳心颗粒联合美托洛尔对缺血性心律失常的治疗效果更好，且能降低不良反应发生率，安全性更高。
　　[关键词]稳心颗粒;美托洛尔;缺血性心律失常;Meta分析;随机对照
　　[中图分类号] R541.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）2（a）-0009-05
　　Meta-analysis on effect and safety of Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia
　　LI Yu-zhen1   WU Wen-sheng2▲
　　1. School of Graduate， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang   110032， China; 2. Department of Geriatrics， Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang   110032， China
　　[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia. Methods The literatures related to Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia published on China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang Digital Periodical Full-text Database， Weipu Database， Chinese Biomedical Literature Service System， PubMed and Cochrane Library from the establishment of the database to June 2019 were searched. Cochrane evaluation method was used to evaluate literatures and Review Manager 5.3 was used for Meta-analysis. Results A total of 1752 patients with ischemic arrhythmia were included in 19 studies， including 877 cases in the treatment group and 875 cases in the control group. The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （RR=1.21， 95%CI [1.17， 1.26]， P<0.000 01）. The incidence rate of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （RR=0.41， 95%CI [0.26， 0.65]， P=0.0002）. Conclusion Wenxin Granules combined with Metoprolol has better effect in the treatment of ischemic arrhythmia， and it can reduce the incidence rate of adverse reactions and gain high safety.
　　[Key words] Wenxin Granules; Metoprolol; Ischemic arrhythmia; Meta-analysis; Randomized control 　　心血管疾病被认为是严重威胁人类生命健康的疾病，心律失常作为心血管疾病常见病之一，发病人数逐年上升，其中心肌缺血引起的心律失常尤以老年人多见。抗心律失常药物不良反应较多，也易引发新的心律失常。其中美托洛尔因副作用小被广泛应用于临床，但其易引发低血压、心率减慢，所以重度心力衰竭患者慎用，因而限制了其应用。同时美托洛尔抗心律失常效果一般，所以现在越来越多的人寻求中西医结合治疗。中医自古就有关于心悸病的记载，现代医学延用了炙甘草汤气阴双补的组方思想，制成了中成药稳心颗粒，投入到临床后得到了良好的反响[1]。本研究通过Meta分析的方法，收集随机对照的临床试验文献，分析美托洛尔联合稳心颗粒与单用美托洛尔治療缺血性心律失常的临床疗效和不良反应发生情况，旨在对稳心颗粒联合美托洛尔治疗缺血性心律失常的效果及安全性做出评价。
　　1资料与方法
　　1.1文献检索
　　在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、维普数据库、生物医学网、PubMed、Cochrane图书馆，检索相关中文文献及英文文献，时间为建库至2019年6月。检索词汇“稳心颗粒”“美托洛尔”“缺血性心律失常”“Wenxin granule”“metoprolol”“ischemic arrhythmia”。
　　1.2纳入标准
　　①研究对象：诊断为缺血性心律失常的患者;②实验设计：随机对照试验;③干预措施：治疗组采用稳心颗粒联合美托洛尔治疗，对照组采用美托洛尔治疗;④观察指标：临床症状改善情况、心电图情况、心律失常改善情况、心率变化情况、不良反应发生情况。
　　1.3排除标准
　　①非随机化分组，或分组方式不明确;②对照组非美托洛尔治疗，或治疗组比对照组除用稳心颗粒外还采用其他药物治疗;③重复发表;④实验数据结果可疑。
　　1.4文献质量评价
　　纳入的文献采用Cochrane进行评分，分别针对序列的产生、分配隐藏、单盲、双盲、不完全结局资料、选择性结局报告和其他偏倚来源进行评分，评分标准：得分6～7分为高质量文献，4～5分为较高质量文献，1～3分为低质量文献。
　　1.5结局指标
　　主要结局指标为治疗总有效率和不良反应发生率，次要结局指标包括心电图有效率、24 h室上性心律失常次数、24 h室性心律失常次数。
　　1.6统计学方法
　　采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，对纳入的研究进行异质性分析，当异质性检验I2≤50%，P≥0.1时，认为各项研究间无异质性，采用固定效应模型;当I2>50%，P<0.1时，认为研究间存在异质性，用随机效应模型进行分析，并分析其异质性来源。二分类变量采用相对危险度（RR），连续性变量采用加权均数差（WMD），可信区间以95%CI表示。对采纳文献超过10篇的结局指标用漏斗图评价是否发生偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1文献纳入结果
　　共检索到133篇文献，除去重复文献还剩47篇，阅读摘要、题目、分组方式后获得27篇文献，阅读全文后最终获得19篇文献[2-20]，流程图详见图1。共纳入1752例患者，其中治疗组877例，对照组875例。
　　2.2纳入文献基本信息
　　纳入的1752例患者均符合缺血性心律失常诊断，无失访及退出的病例，文献信息详见表1。
　　2.3文献质量评价
　　根据Cochrane评分软件对纳入19项研究[2-20]进行质量评价，11篇[5，7-10，12，14，16-18，20]为较高质量文献，8篇[2-4，6，11，13，15，19]为低质量文献（图2）。
　　2.4 Meta分析
　　2.4.1临床疗效的Meta分析
　　纳入的19项研究[2-20]具有同质性，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI（1.17，1.26），P<0.000 01]（图3）。
　　2.4.2心电图改善情况的Meta分析
　　以下4项研究[5，7，11，16]具有同质性，I2=18%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组的心电图改善情况优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI（1.12，1.33），P<0.0001]（图4）。
　　2.4.3心律失常缓解情况的Meta分析
　　2.4.3.1室上性期前收缩的改变  以下5项研究[8，13，17-18，20]具有同质性，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组的室上性期前收缩发作次数低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-52.71，95%CI（-70.45，-34.96），P<0.000 01]（图5）。
　　2.4.3.2室性期前收缩的改变  以下5项研究[8，13，17-18，20]具有同质性，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组的室性期前收缩发作次数明显低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-128.69，95%CI（-179.43，-78.04），P<0.000 01]（图6）。
　　2.4.3.3治疗组治疗前后心率的变化  以下3项研究[2，7，17]之间具有同质性，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组治疗后的心率与治疗前比较，差异无统计学意义[WMD=2.51，95%CI（-0.10，5.12），P=0.06]（图7）。
　　2.4.4不良反应发生情况的Meta分析
　　以下11项研究[4，6-10，13-14，17-19]具有同质性，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，治疗组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.41，95%CI（0.26，0.65），P=0.0002]（图8）。 　　2.4.5发表偏倚评价
　　2.4.5.1临床疗效  漏斗图分析稳心颗粒联合美托洛尔组与美托洛尔分别治疗缺血性心律失常的临床疗效，结果显示，数据未完全分布在图形内，略不对称（图9），考虑文献可能存在一定发表偏倚。
　　2.4.5.2不良反应发生情况  漏斗图分析治疗组与对照组治疗缺血性心律失常发生的不良反应，漏斗图数据均分布在区间范围之内，图形略对称（图10），说明文献基本不存在发表偏倚。
　　2.5敏感性分析
　　将文献逐一剔除后重新进行Meta分析，发现临床疗效中，将李婷[12]剔除后总效应尺度发生变化，RR=1.19，95%CI（1.15，1.24），且漏斗图数据全部分布在区间范围内，图形对称，考虑李婷[12]为偏倚来源。李婷[12]的治疗组临床总有效率为100%，考虑其试验数据可能存在问题。
　　3讨论
　　心律失常是心血管常见病之一，甚至会导致心源性猝死的发生。稳心颗粒以益气养阴、复脉定悸为治疗原则，方中以党参为君药，补中益气，养血生津;黄精归脾、肺、肾经，补脾益气，润肺滋阴。中医认为“脾为气血生化之源”，党参、黄精均归脾经，补气健脾，脾气健运，化生气血，使五脏六腑气血充沛，脉道充盈，心神得养;三七具有活血化瘀、止血定痛之效，能做到止血而不留瘀，活血而不伤正，去除瘀血痹阻，使脉络通畅，改善胸闷胸痛症状;甘松能开郁下气而不燥，舒畅气机，开郁醒脾，行气止痛;琥珀活血化瘀，平肝安神，能改善心悸、失眠多梦症状。其中党参、黄精共奏补气强心，滋阴宁神之效，三七、甘松理气活血化瘀，使心脉通畅，改善心悸症状。现代药理学的研究发现稳心颗粒可以增加心肌收缩力，扩张冠状动脉，降低血黏度[21]。还可以通过选择性改变心肌细胞上K+、Na+、Ca2+离子通道，抑制晚钠电流，延长动作电位，抑制L型钙电流，抑制拟交感神经，降低自主节律，以多靶点、多途径的方式发挥抗心律失常的作用[22]。
　　基于以上理論，稳心颗粒能够从多角度减少心律失常的发生，具有很好的防治心律失常效果，本Meta分析也提示稳心颗粒的临床疗效较高，用稳心颗粒联合美托洛尔治疗缺血性心律失常，无论是从临床症状，还是心电图结果均得到了显著改善。胸闷、胸痛等临床症状得到明显缓解，动态心电图显示期前收缩症状较前减少>60%，提示稳心颗粒抗心律失常作用效果明显。此外，联合用药比单用美托洛尔发生的头晕、心悸、恶心呕吐、腹痛、胃肠道反应等不良反应更少，安全性更高。
　　本次研究的不足主要有：①部分纳入文章质量不高，未提及是否采用盲法，部分文章实验数据可疑;②疗程为4～8周，治疗时间有长有短，未对其进行统一;③心率变化的结局指标纳入文章有限，可能存在偏倚;④纳入的不同研究，使用美托洛尔的剂量不一致，可能存在异质性。
　　综上所述，联合用药比单用美托洛尔对缺血性心律失常疗效更好，也更加安全。
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　　（收稿日期：2019-09-10  本文编辑：任秀兰）
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