曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病伴心力衰竭效果和安全性的系统评价

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　　[摘要] 目的 系统评价曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病伴心力衰竭患者的有效性和安全性。 方法 计算机检索Ovid Medline、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，检索时限均从建库至2018年6月，采用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。 结果 纳入26项随机对照实验（RCT），共2691例患者，其中试验组1346例，对照组1345例。Meta分析结果表明：试验组左室射血分数改变值（ΔLVEF）[MD = -5.15，95%CI：-5.80～-4.50，P < 0.01]、6 min步行距离改变值（Δ6MWT）[MD = -43.68，95%CI：-55.70～-31.66，P < 0.01]、总有效率[RR = 1.18，95%CI：1.14～1.23，P < 0.01]、左室收缩末期内径改变值（ΔLVESD）[MD = 5.09，95%CI：4.39～5.79，P < 0.01]、左室舒张末期内径改变值（ΔLVEDD）[MD = 4.76，95%CI：4.05～5.48，P < 0.01]的效果均优于对照组。试验组总有效率高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。两组药物不良反应（ADR）发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 曲美他嗪联合美托洛尔可改善冠心病伴心力衰竭患者的心功能，且不增加安全风险。
　　[关键词] 曲美他嗪;美托洛尔;冠心病;心力衰竭;系统评价
　　[中图分类号] R541          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（a）-0136-04
　　[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Trimetazidine combined with Metoprolol in treatment of patients with coronary heart disease complicated with heart failure. Methods Databases including Ovid Medline， EMBase， Cochrane Library， CNKI， CBM， VIP and WanFang Data were retrieved from database foundation to June 2018 by computer. Meta analysis was performed on the included studies by RevMan 5.3 software. Results A total of 26 RCTs involving 2691 cases were included， with 1346 cases in experimental group and 1345 cases in control group. The results of meta-analysis showed： ΔLVEF [MD = -5.15， 95%CI： -5.80--4.50， P < 0.01]， Δ6MWT [MD = -43.68， 95%CI： -55.70--31.66， P < 0.01]， total effective rate [RR = 1.18， 95%CI： 1.14-1.23， P < 0.01]， ΔLVESD [MD = 5.09， 95%CI： 4.39-5.79， P < 0.01 and ΔLVEDD] and ΔLVEDD [MD = 4.76， 95%CI： 4.05-5.48， P < 0.01] of experimental group were statistically better than that of control group. Total effective rate in experimental group was higher than control group， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse drug reactions （ADR） between two groups （P > 0.05）. Conclusion Trimetazidine combined with Metoprolol can improve the cardiac function of patients with coronary heart disease complicated with heart failure without increasing the incidence of ADR.
　　[Key words] Trimetazidine; Metoprolol; Coronary heart disease; Heart failure; Systematic review
　　冠心病是一種心血管疾病，病情发展到晚期易导致多种严重并发症，包括心力衰竭（简称“心衰”）、心律失常等。冠心病是心衰最为常见的一种危险因素[1]，严重影响了患者生活质量及生命健康。曲美他嗪（TMZ）是一种作用于心肌细胞代谢的新型药物，能够改善心血管功能。目前临床研究发现[2-3]，TMZ联合美托洛尔（MTP）可减轻冠心病伴心衰患者的心肌缺血情况，改善心衰症状。因此，本研究拟通过系统分析联用TMZ和MTP治疗冠心病伴心衰的效果和安全性，为临床应用提供参考依据。 　　1 资料与方法
　　1.1 文献纳入与排除标准
　　1.1.1 研究类型  公开发表的随机对照试验（RCT），语言限定中文、英文。
　　1.1.2 纳入与排除标准  符合冠心病及心衰诊断标准[4-5]，排除严重肝肾疾病者、其他原因引起的心衰者、对试验药物过敏者等。
　　1.1.3 干预措施  对照组使用MTP，试验组在对照组的基础上联用TMZ，其余常规抗心衰治疗措施一致。
　　1.1.4 结局指标  ①左室射血分数改变值（ΔLVEF）;②左室收缩末期内径改变值（ΔLVESD）;③左室舒张末期内径改变值（ΔLVEDD）;④6 min步行距离改变值（Δ6MWT）;⑤总有效率;⑥药物不良反应（ADR）[2-3]。
　　1.2 文献检索策略
　　计算机检索Ovid Medline、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，采取主题词和自由词联合的方式，均从建库检索至2018年6月30日。中文检索词包括“冠心病”“心力衰竭”“曲美他嗪”“美托洛尔”“随机”等;英文检索词包括“coronary heart disease”“heart failure”“trimetazidine”“metoprolol”“random”等。
　　1.3 文献筛选、资料提取及偏倚风险评估
　　由本文2位作者根据纳入排除标准独立进行文献筛选和资料提取。资料提取包括纳入研究的基本特征及偏倚风险评价条目。偏倚风险评估参考Cochrane系统评价员手册[6]推荐的工具，包括随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。
　　1.4 统计学方法
　　采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。统计效应量为均数差（MD）和相对危险度（RR），采用95%可信区间（CI）。统计学异质性采用χ2检验，若无统计学异质性（P > 0.10，I2≤50%），采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行分析。
　　2 结果
　　2.1 文献检索结果
　　初检1289篇文献，根据纳入排除标准最终纳入26项RCTs[7-32]，共2691例患者，其中试验组1346例，对照组1345例。
　　2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
　　2.2.1 纳入研究的基本特征  见表1。
　　2.2.2 偏倚风险评价结果  8篇研究[9-10，14-15，17，21-22，30]具体说明了随机方法，其余研究均只提及“随机”;2篇研究[7，29]采用双盲，其余研究盲法不明;所有研究均无退出/失访患者，均无选择性报告数据，分配隐藏及其他偏倚来源均不明。
　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1 ΔLVEF  纳入26项RCTs[7-32]，Meta分析结果显示：试验组ΔLVEF高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
　　2.3.2 ΔLVESD  纳入16项RCTs[7-10，12，15-17，21-25，27-28，32]，Meta分析结果显示：试验组ΔLVESD高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
　　2.3.3 ΔLVEDD  纳入19项RCTs[7-10，12，15-17，20-28，30，32]，Meta分析结果显示：试验组ΔLVEDD高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
　　2.3.4 Δ6MWT  纳入7项RCTs[8-9，18-19，29-30，32]，Meta分析结果显示：试验组Δ6MWT高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表2。
　　2.3.5 总有效率  纳入22项RCTs[7-9，11-14，16-20，22-27，29-32]，Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表3。
　　2.3.6 ADR发生率  纳入6项RCTs[9-10，17，19，22，32]，Meta分析结果显示：试验组与对照组ADR发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
　　2.4 敏感性分析
　　通过剔除异质性较大的研究进行敏感性分析。研究发现，当排除短疗程的2项研究[21-22]后，ΔLVESD组的异质性下降（I2 = 48%），合并分析后结果为[MD = 4.58，95%CI：4.18～4.98，P < 0.01]，结果与剔除前无统计学差异。对其他指标采取相同方法，发现各研究的统计效应量在剔除文献前后均未发生逆转，说明结果较为稳定。
　　2.5 发表偏倚分析
　　3 讨论
　　TMZ通过抑制β氧化过程来降低游离脂肪酸的代谢，提高葡萄糖利用效率，降低脂肪酸氧化對机体的副作用，达到优化心肌能量代谢目的，从而改善心肌缺血。而MTP选择性阻滞心肌细胞中的β1受体，降低儿茶酚胺浓度，改善心肌耗氧量，减轻心脏负荷，从而保护心脏功能。因此两者联合应用可实现优势互补。
　　本研究结果显示，与MTP组比较，TMZ联合MTP可增加患者ΔLVEF、Δ6MWT、ΔLVESD、ΔLVEDD，使心功能有效率更高，表明联合用药能改善患者临床症状，提高患者心功能和运动耐量，且不增加安全风险。
　　本研究的局限性：①部分纳入文献未对盲法及分配隐藏进行详细描述，可能存在一定偏倚风险;②纳入研究均为中文，虽然限制了其结果外推性，但为我国国内人群的用药提供了参考;③仅少数文献报告了不良反应，且未对严重程度进行分级。今后的研究需注重提高试验方法学质量，同时对药物不良反应进行系统描述。 　　综上，当前临床研究证据显示，TMZ联合MTP能改善冠心病伴心衰患者的心功能，安全性较好，可提高患者生活质量。
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　　（收稿日期：2018-09-05  本文编辑：金   虹）
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