羟苯磺酸钙致患者血清肌酐水平波动1例并文献复习

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　　[摘要] 肌氨酸氧化酶法是国内使用最广泛的肌酐检测方法，具有特异性强、线性范围宽、抗干扰力强等优点，但是该反应偶联的Trinder反应易受还原性物质的负干扰。羟苯磺酸钙类药物对于肌氨酸氧化酶法肌酐的检测普遍存在负干扰，尤其对肾功能较差的患者更为明显。本文通过对我院收治的 1 例肾移植术后患者的临床表现、肌酐及肾功能变化进行分析并查阅相关文献，进一步探讨羟苯磺酸钙类药物对肌酐检测的干扰，通过分析对提高临床医生、实验室人员以及患者对羟苯磺酸钙的认识，具有重要的警示意义。
　　[关键词] 羟苯磺酸钙;肌酐;肌氨酸氧化酶法;负干扰
　　[中图分类号] R961;R446.11          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0163-03
　　[Abstract] The sarcosine oxidase method is the most widely used creatinine detection method in China. It has the advantages of strong specificity，wide linear range and strong anti-interference ability. However，the Trinder reaction coupled with this reaction is susceptible to negative interference of reducing substances. Calcium hydroxybenzenesulfonate has a general negative interference with the detection of creatinine by creatinine oxidase method，especially for patients with poor renal function. This article analyzes the clinical manifestations，creatinine and renal function changes of a patient after renal transplantation in our hospital and consults relevant literature， to further investigate the interference of calcium hydroxybenzenesulfonate on creatinine detection. It is of great warning significance for improving the understanding of clinicians， laboratory personnel and patients’ knowledge of calcium hydroxybenzenesulfonate.Doctors， laboratory personnel， and patients with knowledge of calcium dobesilate have important warnings.
　　[Key words] Calcium hydroxybenzenesulfonate; Creatinine; Sarcosine oxidase method; Negative interference
　　羟苯磺酸钙是一种口服微血管保护剂，是糖尿病视网膜病变治疗的一线药物，广泛应用于糖尿病肾病、慢性肾功能不全、冠心病等多种疾病的治疗[1]。近年来，羟苯磺酸钙的内源性代谢产物对肌氨酸氧化酶法肌酐检测的负干扰，已多有报道，针对抗干扰的试剂研发也在进行中，但是临床医生及实验室人员仍对其认识不足、重视不够。本文患者因使用添加了抗羟苯磺酸钙药物干扰的研发试剂进行检测，才发现前期肌酐结果可能存在偏差。为进一步强化认识，现报道如下。
　　1 临床资料
　　患者男，55岁，肾移植术后14年，长期口服肾排斥药物，术后2年出现糖尿病，使用胰岛素控制血糖，未进行肾功能的监测，近2年发现血清肌酐水平升高，维持在（200～300）μmol/L。2019年5月5日在我院门诊检测，血肌酐493.6 μmol/L，尿素20.84 mmol/L，血红蛋白82 g/L，未行治疗。8月10日，患者自觉头昏、乏力，伴纳差，来我院门诊就诊，血肌酐409.9 μmol/L，尿素25.47 mmol/L，血红蛋白70 g/L，尿蛋白定量2486 mg/L。为求进一步诊治，以“肾移植术后、慢性肾衰竭、肾性贫血”入院。8月15日患者复查肾功能，血肌酐563.8 μmol/L，尿素24.98 mmol/L，临床反映该患者血肌酐浓度与入院结果相差大，且与临床不符。
　　2 结果
　　2.1 不同仪器复检
　　门诊AU680、住院AU5800分别复查患者0815样本，AU680的肌酐结果为417.4 μmol/L，AU5800为563.9 μmol/L，二者相差150 μmol/L。
　　2.2 同一仪器不同批号试剂复检
　　AU680试剂批号为2211，AU5800试剂批號为2705，将二个批号的试剂分别在AU5800上定标，检测2个水平质控品、患者0810既往检测后保存的样本、患者0815样本及其他高值肌酐患者样本的肌酐水平，结果显示，二个批号的试剂，患者0810、0815样本的血肌酐偏差>25%，质控品和其他患者样本的肌酐结果非常接近，偏差<6%。见图1。 　　2.3 不同实验室不同厂家试剂复检
　　患者0815样本送其他实验室检测，4家进口试剂，3家国产试剂，均为肌氨酸氧化酶法。结果，同样的检测原理，不同厂家试剂的检测结果差异很大，最高值与最低值相差125.3 μmol/L。见图2。
　　2.4 回顾患者历史结果
　　查看患者近2年来8次肌酐与尿素结果，肌酐水平呈逐渐升高趋势，但波动较大，而血尿素结果呈稳定的持续升高水平。第7次肌酐结果为新批号试剂检测，第8次为老批号复检，见图3。
　　3 讨论
　　针对血肌酐水平异常波动的情况进行分析，首先，排除检测系统是否受到干扰，我科检测用仪器分别为AU系列的5800和680全自动生化分析仪，当日肌酐室内质控，均在±1SD范围;观察标本性状，轻度脂血，不影响结果准确性;查看反应曲线，规则无异常。可以肯定从检测过程来看，结果都是可靠的，但二台仪器检测结果差异大。
　　二个批号的试剂依次在AU5800上定标、检测，结果发现，患者0810、0815样本用批号2705试剂检测结果远高于批号2211，肌酐水平偏差25.00%、26.39%，而質控品及其他患者样本结果偏差在1.02%～6.30%，小于1/2CLIA'88允许总误差[2]。说明两个批号的试剂对本文患者肌酐检测的反应性不一样，患者样本中可能存在干扰反应的物质。
　　肌氨酸氧化酶法检测肌酐具有特异性强、线性范围宽、抗干扰能力较强等优点，但是该反应偶联的Trinder反应易受还原性物质的负干扰[3]。联系厂家试剂工程师，工程师回复新批号2705试剂增加了抗羟苯磺酸钙的成分，查阅患者病历，发现患者近年来服用羟苯磺酸钙类药物，剂量为1 g/d。
　　羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，能显著降低毛细血管通透性、血液黏滞性，可改善患者氧化应激状态，改善异常的微循环状态，进而有效保护肾脏[4-6]。随着羟苯磺酸钙的广泛使用，其对肌氨酸氧化酶法检测肌酐的负干扰也极大影响了病情判断和临床诊疗。1993年有权威报道[7]，羟苯磺酸钙对肌酐检测方法有干扰，存在负偏差。2013年余久如等[8]报道，羟苯磺酸钙的负干扰是肾功能不全患者用药后不同酶法结果差异的主要原因，且羟苯磺酸钙≥4.4 mg/L时有干扰。2014年齐志宏等[9]报道了一例因服用羟苯磺酸钙对肌酐检测产生负干扰的患者，住院7个月内动态监测9次血肌酐，最高值和最低值相差333 μmol/L。2015年Guo X[10]等报道，羟苯磺酸钙对基于Trinder反应的8种酶法检测肌酐均可产生明显负干扰，并且结果负偏离可高达60%以上，尤其对肾功能较差的患者更为显著。本文患者0815样本在其他实验室检测，同样的肌氨酸氧化酶法，不同厂家试剂的检测结果差异很大，最高值与最低值相差125.3 μmol/L，说明各厂家试剂抗干扰能力不同，造成血肌酐检测结果假性偏低的程度也会有所不同。2017年戴莹洁[11]等报道，羟苯磺酸钙在浓度为5.23 mg/L时即对氧化酶法产生负干扰，且药物剂量越大，负干扰越强。2018年王敏[12]通过对慢性肾脏病（CKD）3～5期患者服药后采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐结果的观察，服药1周后血肌酐水平明显下降，停用羟苯磺酸钙1周后血肌酐水平明显上升。2019年宋静芳等[13]报道，低值肌酐（134.8 μmol/L）样品，羟苯磺酸钙浓度在3.3 mg/L以上有干扰，高值肌酐（540.7 μmol/L）样品，羟苯磺酸钙在4.7 mg/L以上有干扰，而血中羟苯磺酸钙的浓度处于低浓度时，肌氨酸氧化酶法检测肌酐的结果与真实值之间的差异在可接受范围内。羟苯磺酸钙的常规用量为（1.0～1.5）g/d时，肾小球滤过率正常的患者24 h血药浓度均在6 mg/L以上[14]，因此本文患者在服药期间无论何时采集血标本进行氧化酶法检测肌酐都会受到干扰，而且药物浓度越高对结果的负干扰越大。
　　患者治疗期间的物质介入是实验室检测误差中的主要干扰来源[15]。不同于以往报道，本文患者因肌酐结果异常升高引起临床质疑，在追溯中才知晓患者服用羟苯磺酸钙类药物，患者之前肌酐结果应该一直存在负干扰，其肾损伤程度被低估。批号2705试剂添加了抗干扰成分，因为处于研发阶段，试剂厂家未告知，由此引发临床及患者对结果的质疑。
　　药物干扰是在临床实验室检测中普遍存在，却又常被忽视的问题。目前我国的药品说明书，缺乏药物对实验室检测指标的干扰分析;而试剂厂商一般只对如溶血、黄疸等干扰情况进行评价，而缺少药物干扰信息。羟苯磺酸钙的负干扰也存在于其他基于Trinder反应的尿酸、甘油三酯、总胆固醇等检测中[16]，其对检测结果的影响已不容轻视，而我们仍然认识不足，重视不够。因此，我们面临的任务是，一方面，加大研发，从根本上解决药物的负干扰;另一方面，通过宣教，提高医生、实验室人员及患者对该类药物的认识，切实降低因检测结果偏差给患者带来的风险，对提高检验质量及临床诊疗工作具有重要意义。
　　
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　　（收稿日期：2019-10-14）
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