有血液学意义的单克隆免疫球蛋白血症1例并文献复习

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　　【摘要】 单克隆免疫球蛋白血症由一组异质性疾病组成， 其特征在于B淋巴细胞或浆细胞克隆性增殖产生免疫球蛋白， 浆细胞疾病的特征在于单克隆浆细胞的增殖。大多数患者血液或尿液中可检测到单克隆免疫球蛋白。这种疾病谱广泛、疾病表现多样， 可侵及多器官， 如心脏、肝脏、皮肤、肾脏和神经等， 而且大多为少见甚至是罕见疾病， 而有血液学意义的单克隆免疫球蛋白血症报道较少， 此病发病率低， 极易被误诊。
　　【关键词】 单克隆免疫球蛋白血症;肿瘤
　　单克隆免疫球蛋白血症由一组异质性疾病组成， 其特征在于B淋巴细胞或浆细胞克隆性增殖产生免疫球蛋白， 大多数患者血液或尿液中可检测到单克隆免疫球蛋白。具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症， 这种疾病谱广泛、疾病表现多样， 可侵及多器官， 如心脏、肝脏、皮肤、肾脏和神经等， 当单克隆免疫球蛋白继发肾脏损害时， 即具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）， 当侵犯皮肤时， 即有皮肤意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）， 亦有相关报道可侵犯眼睛、血管及神经的单克隆免疫球蛋白血症。而且大多为少见甚至是罕见疾病， 早期诊断与及时干预有助于改善预后。本文选取本院收治的1例有血液学意义的单克隆免疫球蛋白血症进行研究， 现报告如下。
　　1 临床资料
　　患者， 男， 64岁， 因“间断头晕、乏力2年余， 加重
　　1个月”， 于2017年就诊于某三甲医院， 行血常规示：白细胞计数5.62×109/L， 血红蛋白86 g/L， 平均红细胞体积（MCV） 103.7 f1， 血小板计数283×109/L。骨髓穿刺示：形态学增生活跃， 粒系54%， 红系26%， 原始粒细胞1.5%， 成熟浆细胞4%， 红系增生活跃， 可见双核晚幼红细胞， 核出芽及花瓣核， 成熟红细胞大小不等， 可见椭圆红细胞， 泪滴形红细胞， 畸形红细胞及个别红细胞碎片。骨髓活检提示：增生活跃， 脂肪组织不少， 粒系增生活跃， 各阶段均可见， 红系增生活跃， 可见幼红细胞簇， 巨核细胞不少， 可见成簇淋巴细胞， 部分淋巴细胞形态不完整， 个别胞体偏大。促红细胞生成素（EPO）>200 mU/ml， 叶酸、维生素B12、铁蛋白及溶贫筛查、自身抗体全套均未见异常。M蛋白测定， κ：13.3745， 免疫固定电泳可见一条单克隆IgG κ成分， 免疫球蛋白定量免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）及免疫球蛋白E（IgE）均正常。患者未给予治疗， 自觉头晕、乏力进行性加重， 期间间断输注红细胞纠正贫血。于2017年11月就诊于本院， 骨髓穿刺提示：粒巨两系增生， 红系比例明显减低骨髓象。免疫分型示：可见异常浆细胞， 约占0.77%， 表达CD38、CD138、CD56、cKappa、clambda。骨髓活检示：各阶段粒红两系细胞可见， 均以中幼及以下阶段细胞为主， 巨核细胞散在分布， 分葉核为主， 散在淋巴细胞散在或小簇状分布， 少量浆细胞散在分布， 网状纤维染色（MF-1， 灶性）。因患者骨髓象中可见浆细胞， 免疫固定电泳可见M带， 且伴有贫血， 首先排除意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）， 但异常浆细胞约占0.77%， 达不到MM及新定义需要治疗的MM的诊断标准， 考虑到单克隆免疫球蛋白血症可侵及多器官， 如心脏、肝脏、皮肤、肾脏和神经等器官， 初步诊断此患者为有血液学意义的单克隆免疫球蛋白血症。分别于2017年11月28日、2017年12月27日、2018年2月4日、2018年3月1日给予患者BD（硼替佐米+地塞米松）方案治疗， 现患者血红蛋白已升至正常， 血清免疫固定电泳转阴。目前患者仍在本院治疗。
　　2 讨论
　　克隆球蛋白病是以产生均质单克隆蛋白（M蛋白， M组分， 副蛋白）的单个浆细胞克隆增殖为特征的疾病。每个M蛋白由相同类型的两条重链多肽链和相同类型的两条轻链多肽链组成。重链多肽链包括免疫球蛋白G中的γ（γ）， 免疫球蛋白A中的α（α）， 免疫球蛋白M中的mu（μ）， 免疫球蛋白D中的δ（δ） epsilon（ε）在免疫球蛋白E。两种轻链类型是kappa（κ）和lambda（λ）。多克隆球蛋白病的特征在于一种或多种重链和两种轻链中的增加 [1， 2]。人们必须区分免疫球蛋白的单克隆和多克隆增加， 因为单克隆增加与恶性或潜在恶性的克隆过程有关， 而免疫球蛋白的多克隆增加是由反应或炎症过程引起的[3]。
　　单克隆免疫球蛋白血症由一组异质性疾病组成， 其特征在于B淋巴细胞或浆细胞克隆性增殖产生免疫球蛋白浆细胞疾病的特征在于单克隆浆细胞的增殖。大多数患者血液或尿液中可检测到单克隆免疫球蛋白。这些疾病包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症（WM）、免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性、骨孤立性浆细胞瘤、孤髓外浆细胞瘤、POEMS综合征（多发性神经病， 器官肿大， 内分泌病， M蛋白， 皮肤变化）、浆细胞白血病、非分泌性骨髓瘤、γ、α和μ重链疾病、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症和冒烟型多发性骨髓瘤[4]， 均为具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症。这种疾病谱广泛、疾病表现多样， 可侵及多器官， 如心脏、肝脏、皮肤、肾脏和神经等[5]， 而且大多为少见甚至是罕见疾病， 早期诊断与及时干预有助于改善预后。
　　三十年前引入了“意义未定的单克隆球蛋白病”一词， 2010年国际骨髓瘤协作组（IMWG）指南， 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症定义如下：①血清M蛋白<3.0 g/dl;②骨髓中克隆性浆细胞比例<10%;③缺乏终末器官损害（根据CRAB标准， 无溶骨性病变， 肾功能不全， 高钙血症或贫血相关症状）[5]。目前， 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症被界定为癌前克隆性疾病。其在50岁以上人群中的发病率>4%， 且以每年1%的高风险想多发性骨髓瘤（MM）和相关的恶性疾病转化[6]。Mayo医学中心对1956～1970年就诊的241例诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者， 有64例患者在确诊为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的1～32年（中位数10.6年）后， 进展成多发性骨髓瘤[7]， 约28%被诊断左右的患者中意义未明的单克隆免疫球蛋白血症阶段已≥20年， 男性较女性发病率高约30%。有学者认为， 诊断时M蛋白的水平对于预测意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的恶变有重要意义。多数情况下， 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者因无症状， 无需治疗， 仅需随访观察， 低风险意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者应在6个月内复查， 如果稳定的话每2年复查1次年或出现症状时。所有其他意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者都应该检查6个月， 然后1次/年。但是， 部分意义未明的单克隆免疫球蛋白血症通过以下两种机制逐渐进展， 并最终需要启动药物干预措施：①90%进展为冒烟型多发性骨髓瘤、MM和其他淋巴浆细胞疾病;②约10%意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者因M蛋白及其他罕见类型造成终末器官损害。 　　1980年Kyle和Greipp[7]首先描述可6例符合MM诊断标准， 但没有溶骨性病变或单克隆免疫球蛋白相关症状的病例， 并将其病名为“冒烟型多发性骨髓瘤”。冒烟型多发性骨髓瘤是无症状的克隆性浆细胞疾病， 是一种临床异质性疾病， 疾病进展风险较 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症更高， 因缺乏符合MM诊断标准的终末器官损害， 故治疗时机并不明确。在2003年， IMWG对冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准中[8]， 其诊断需符合血清M蛋白≥3 g/L或骨髓中浆细胞≥10%， 现无分子学标志可检测疾病进展相关的危险因素， 无终末器官的损害， 即无高钙血症（血清钙≥11.5 mg/dl）， 肾衰竭（肌酐≥1.95， 排除其他原因）， 贫血（血红蛋白≤10 g/dl或者低于正常值低限2 g/dl以上）， 骨损害（溶骨性改变、病理学骨折、脊髓压迫）。由于冒烟型多发性骨髓瘤疾病进展的风险较高， 在初次诊断后的第一年内应每2～3个月定期复查血清蛋白电泳， 若结果持续稳定， 则次年每4～6个月复查1次， 第3年起， 每6～12个月复查1次。除非出现疾病进展（血清或尿M蛋白持续增高>25%或出现新的溶骨病灶或出现高钙血症）征象， 治疗可等待予观察。目前推荐的治疗仍是随访观察或患者自愿加入临床试验。
　　目前， 多数学者认为多发性骨髓瘤呈多步骤阶段式发展模式， 经历了由意义未明的单克隆免疫球蛋白血症阶段、冒烟型多发性骨髓瘤阶段向典型的MM及髓外浸润的逐渐进展的过程。于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症阶段， 单克隆免疫球蛋白在0.5～3.0 g/dl， 骨髓中浆细胞≤10%， “不灭”的浆细胞克隆在骨髓微环境里逐渐累及。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症恶性进展的原因尚不清楚。遗传变化， 骨骼、骨髓血管生成以及与骨髓瘤骨病有关的细胞因子都可能在骨髓瘤中起作用， 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症进展为多发性骨髓瘤或相关疾病[6]。冒烟型多发性骨髓瘤中瘤细胞持续>10%， 但无溶骨性病变或其他MM的并发症， 可能快速进展为典型的MM。冒烟型多发性骨髓瘤是髓内MM的一个稳定阶段， 瘤细胞>10%， 无其他恶性肿瘤的并发症， 对化疗敏感， 处于静息阶段。最后MM的进一步进展会伴有逐渐加重的并发症（溶骨损害、贫血、免疫缺陷和肾损害）， 在某些患者可发生髓外浸润或浆细胞白血病， 瘤细胞独立于生长因子和骨髓微环境而生长。该假说认为MM的发展经历了一系列的分子事件。
　　此患者骨髓象中可见浆细胞， 免疫固定电泳可见M带， 且伴有贫血， 因意义未明的单克隆免疫球蛋白血症和冒烟型多发性骨髓瘤的特点是没有终末器官损伤（CRAB-高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变）， 故首先排除意义未明的单克隆免疫球蛋白血症与冒烟型多发性骨髓瘤， 但免疫分型中可见异常浆细胞约占0.77%， 达不到MM及新定义需要治疗的MM的诊断标准， 考虑到单克隆免疫球蛋白血症可侵及多器官， 如心臟、肝脏、皮肤、肾脏和神经等器官， 因此作者初步诊断此患者为：有血液学意义的单克隆免疫球蛋白血症。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症或冒烟型多发性骨髓瘤不需要治疗。低风险意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者应在6个月内复查， 如果稳定的话每2年复查1次年或出现症状时。所有其他意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者都应该每6个月复查1次， 然后每年1次。冒烟型多发性骨髓瘤患者需要更密切的随访（每3～4次）， 或有意愿者加入临床实验。考虑此病有可能会向MM转化， 且患者贫血症状较重， 靠输血难以维持， 故作者给予BD（硼替佐米+地塞米松）方案治疗， 现患者血红蛋白已升至正常， 血清免疫固定电泳转阴。
　　具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症是指异常增生的B细胞克隆分泌单克隆蛋白所致多种脏器损伤损害， 明确单克隆免疫球蛋白及其来源B细胞克隆的性质对确诊至关重要， 此病发病率低， 且很容易误诊为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症或冒烟型多发性骨髓瘤。国内无此病相关报道， 对于此病的治疗亦无统一标准。酌情积极治疗有助于缓解病情、改善预后， 血液科与其他学科以及病理科的多学科合作， 有助于提高该类疾病的诊治水平。
　　参考文献
　　[1] Rajkumar SV. Preventive strategies in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. American Journal of Hematology， 2012， 87（5）：453-454.
　　[2] 张之尧， 耿传营， 陈文明. 具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病. 临床血液学杂志， 2017（4）：510-513.
　　[3] Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med， 1978（64）：814-826.
　　[4] Landgren O， Kyle RAHoppin JA. Pesticide exposure and risk of monoclonal gammopathy of undetermined significance in the Agricultural Health Study. Blood， 2009， 113（25）：6386.
　　[5] Kyle RA， Therneau TM， Rajkumar SV， et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med， 2002， 346（8）：564-569.
　　[6] 李建平， 冯建明. 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的病程演变、鉴别诊断及其干预策略：第54届美国血液学会年会报道. 白血病·淋巴瘤， 2013， 22（2）：74-80.
　　[7] Morgan GJ， Walker BA， Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nature Reviews Cancer， 2012， 12（5）：335-348.
　　[8] Merz M， Hielscher T， Wagner B， et al. Predictive value of longitudinal whole-body magnetic resonance imaging in patients with smoldering multiple myeloma. Leukemia， 2014， 28（9）：1902-1908.
　　[收稿日期：2019-06-27]
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