中西医结合治疗系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者1例并文献复习

来源:用户上传      作者:鲁构峰　杭煜宇　高忠恩

　　 【关键词】 系统性红斑狼疮;肺动脉高压;辨证论治;中西医结合;医案
　　 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种累及肺循环系统的病理生理综合征，主要特征是肺血管阻力进行性升高，最终导致患者右心衰竭而死亡。随着相关基础及临床研究的进展，PAH越来越被各科医生重视，发布和更新了多个指南[1-3]。PAH是结缔组织病的严重并发症之一，在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）中发病率为3.4%[4]。PAH起病隐匿，预后不佳，近年虽有多种靶向药物上市，临床常因费用、不良反应导致患者依从性一般，所以进行中医药干预探讨有重要意义。笔者在苏州市中医院跟师学习期间，运用中西医结合治疗SLE合并PAH患者1例，疗效较满意。
　　1 病例资料
　　 患者，女，36岁，2014年4月无明显诱因出现双侧眼睑水肿，逐渐加重蔓延至整个颜面部及四肢，病程中伴尿频、尿急症状，至苏州某医院查尿蛋白2+，抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体阳性，诊断为SLE，予激素、补钙等治疗，2014年10月20日至江苏省某医院行肾穿刺术，报告示膜性病变。后以硫酸羟氯喹、来氟米特、甲泼尼龙等治疗，期间症状时有反复，尿常规间断出现蛋白尿及隐血。病程中，无面部红斑，无光敏，无雷諾现象，无口眼干燥，无口腔溃疡。为寻求中医治疗至苏州市中医院风湿科门诊。
　　2 治疗经过
　　 2016年1月18日初诊。刻下：稍感乏力，眼睑、双下肢轻度水肿，无牙龈出血，无鼻腔出血，无发热，无咯血，无胸闷、心悸，食纳一般，夜寐一般，二便调。查体：面部无红斑，无贫血貌，皮肤黏膜无黄染，无紫癜，浅表淋巴结未触及肿大。口腔无溃疡，舌淡红，苔白腻，脉细数。西医诊断：①系统性红斑狼疮;②狼疮性肾炎。中医诊断：阴阳毒，气阴两虚证。治宜益气健脾、养阴活血，方药以补中益气汤加减：炙黄芪30 g、炒白术10 g、天冬10 g、麦冬10 g、当归10 g、南沙参10 g、北沙参10 g、升麻6 g、桃仁10 g、醋莪术10 g、金雀根10 g、生蒲黄（包煎）10 g、苎麻根15 g、陈皮10 g、仙鹤草20 g、柴胡10 g、白茅根30 g、生甘草10 g。14剂，水煎服，每日1剂，早、晚分服。西药予甲泼尼龙片，每次12 mg，每日1次;硫酸羟氯喹每次0.2 g，每日2次。患者服药2周后乏力、水肿缓解，后规律随诊，中药守前方稍加调整，期间复查尿蛋白波动于0～1+。
　　 2016年12月患者再次出现颜面部及四肢水肿，伴胸闷气急，乏力，心悸，尿频、尿少，无咳嗽、咳痰，无尿痛，舌淡，苔白腻，脉细数。门诊查血常规示血小板计数（PLT）54×109·L-1，收入病房。查补体C3 0.35 g·L-1，补体C4 0.05 g·L-1，红细胞沉降率（ESR）1 mm·h-1，C-反应蛋白（CRP）1.48 mg·L-1，生化、电解质：乳酸脱氢酶（LDH）406.5 U·L-1。余未见异常，脑自然肽氨基端前体蛋白（NTproBNP）1410.0 pg·mL-1。心电图示ST-T改变，电轴右偏95°。胸部CT示右上肺陈旧性结核，右下肺小结节灶，心包积液，胆囊窝积液。12月1日、12月2日、12月6日、12月9日查心脏彩超示肺动脉收缩压分别为68 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）、84 mmHg、90 mmHg、68 mmHg，心包腔积液。肺动脉CTA未见异常，排除肺栓塞可能。西医诊断：①系统性红斑狼疮;②狼疮性肾炎;③肺动脉高压;④心功能不全。中医诊断：阴阳毒，气阴两虚证。治宜益气扶正，方以升陷汤加减，药物组成：炙黄芪30 g、知母10 g、柴胡10 g、生地黄20 g、芡实10 g、麦冬10 g、五味子10 g、丹参10 g、桔梗6 g、升麻10 g、煅赭石（先煎）20 g、旋覆花（包煎）20 g、白花蛇舌草30 g、车前子（包煎）10 g。14剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。西医予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注40 mg每日1次（2 d）、80 mg 每日1次（1 d）、60 mg 每日1次（5 d）、40 mg 每日1次（6 d）;环磷酰胺0.4 g 每周1次（2周）;贝前列素钠20 μg每日2次，西地那非50 mg 每日1次，硫酸羟氯喹0.2 g每日2次，螺内酯20 mg每日2次，华法林2.5 mg每日1次，治疗2周。患者胸闷气急好转，咳嗽偶作，面部及四肢轻度水肿出院，出院后改为甲泼尼龙片32 mg，每日1次，口服，余治疗方案不变。
　　 2017年1月4日复诊，患者咳嗽偶作，偶有胸闷，面色?白隐有青色，舌淡，苔白腻，脉细数。查PLT 178.0×109·L-1;尿蛋白25 mg·dL-1。治宜益气健脾，方以补中益气汤加减，药物组成：炙黄芪30 g、炒白术10 g、天冬10 g、麦冬10 g、当归10 g、党参10 g、北沙参10 g、升麻10 g、桃仁10 g、
　　醋莪术10 g、金雀根10 g、生蒲黄（包煎）10 g、苎麻根15 g、陈皮10 g、仙鹤草20 g、柴胡10 g、白茅根30 g、生甘草10 g、菝葜20 g、金荞麦20 g、积雪草30 g。14剂，水煎服。甲泼尼龙片16 mg，每日1次;余方案不变。
　　 患者后于门诊随诊，水肿逐渐减轻，尿蛋白波动于0～1+，2017年2月因服药后烦躁、闭经、面部潮红自停西地那非。2月9日复诊，面部及四肢轻度水肿，稍有心悸，乏力纳差，尿频、尿少，查心脏彩超示肺动脉收缩压68 mmHg，继续前述治疗方案。2017年5月查心脏彩超示肺动脉收缩压64 mmHg。尿蛋白1+（0.5）;ANA（±），抗ds-DNA抗体（-），补体C3 0.55 g·L-1，补体C4 0.12 g·L-1，血常规、ESR、生化指标、电解质、类风湿三项、血凝常规 + D-二聚体正常。中药守前方加减，甲泼尼龙片4 mg，每日1次。2017年9月复查心脏彩超示肺动脉瓣及三尖瓣轻度返流，轻中度肺动脉高压（收缩压50～60 mmHg）。2017年11月患者自行停贝前列素钠。2017年12月25日复诊，面部及四肢无水肿，无心悸、气喘，无胸闷、心慌，无咳嗽、咳痰，纳可，睡眠差，二便调。查血常规无异常，尿蛋白1+，ANA（±），抗ds-DNA抗体（-），心脏彩超示肺动脉瓣轻度返流，三尖瓣轻中度返流，轻中度肺动脉高压（肺动脉收缩压58～65 mmHg）。胸部CT示两肺上叶、右肺下叶小结节，两肺上叶纤维增殖灶。治疗中药守前方;甲泼尼龙片4 mg，每日1次;硫酸羟氯喹0.2 g，每日2次。 　　 2018年4月16日患者为静脉滴注环磷酰胺入院，一般情况可，面部及四肢无明显水肿，无心悸、心慌，无胸闷、气喘，无咳嗽、咳痰，胃纳可，夜寐差，二便调。面色?白隐透青色，眼睑周围皮肤黯黑，余周身皮肤黏膜无出血点、紫癜等。查尿常規尿蛋白±;ESR 25 mm·h-1;补体C3 0.64 g·L-1，抗SSA抗体（+），Ro-52（+）。生化、电解质：总胆汁酸（TBA-L）28.50 μmol·L-1，谷丙转氨酶56.6 U·L-1，LDH 246.4 U·L-1，γ-谷氨酸转肽酶 59.4 U·L-1，α羟基丁酸脱氢酶（HBDH2）217.4 U·L-1，CRP 1.23 mg·L-1。肿瘤指标非小细胞相关抗原21-1（CYFRA21-1）5.91 ng·mL-1，余项目正常。心电图正常。2018年4月19日心脏彩超示二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣轻度返流;轻度肺动脉高压（肺动脉收缩压48 mmHg）。西医治疗予甲泼尼龙片4 mg，每日1次;硫酸羟氯喹0.2 g，每日2次;中药益气扶正继守前方。至2018年4月22日，患者环磷酰胺累计用量4.8 g。2019年4月随访患者临床症状、实验室及影像学检查结果与2018年4月相比无明显变化。
　　3 讨 论
　　 目前对于SLE合并PAH的患者，专家共识[4]提倡早期诊断、早期干预，心脏超声、肺功能、心电图都是无创的筛查手段，而确诊和评估PAH的金标准仍然是右心导管检查，患者不容易接受;强调综合评估和患者管理，借助无创的PAH功能分级、6 min步行距离、心肺运动试验、脑钠肽、超声心动图或心脏磁共振检查间接替代有创评估。治疗药物有钙通道阻滞剂、靶向治疗包括内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂五大类[4]。回顾病例诊治经过得到的经验教训是：首先，不管从病程哪个阶段接手SLE患者，初诊完善检查，全面评估病情是有必要的，出现乏力症状时就要考虑PAH的可能;其次，面对依从性不好的患者需要加强教育，提高患者对疾病的认识;再次，在患者可接受范围内尽可能地使治疗达标。患者以水肿为初发表现，初期拒绝免疫抑制剂，症状反复，肾穿刺之后规范治疗，但乏力、眼睑、双下肢轻度水肿时有反复，尿常规间断出现蛋白尿及隐血。联合中药治疗后，症状缓解，一段时间内尿蛋白、隐血完全消失。后病情活动，累及血液系统并出现PAH，予西地那非、贝前列素钠、环磷酰胺、激素联合益气健脾扶正中药治疗，肺动脉压力有所改善，患者于2个月后自行停西地那非，1年后停用贝前列素钠，病情筛查与评估、达标治疗并未达到专家共识[4]的要求，经治疗肺动脉压力仍有改善，远期预后有待继续随访。
　　 中医方面，患者颜面部及四肢水肿，伴胸闷气急，乏力，心悸，尿频、尿少，细究根源，肺失宣肃，肝气不升，心气郁闭，脾肾失调，五脏皆病，病机复杂。《脾胃论》曰：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤……而元气亦不能充，而诸病之所由生也。”即“诸病从脾胃而生”[5]，患者五脏失和，皆与脾胃有关。故治从调理脾胃入手，兼顾其余四脏，初诊以补中益气汤加减，其后在此基础上调整。方中炙黄芪、炒白术补脾胃元气，佐以升麻、柴胡恢复中焦升降功能，陈皮理气健脾。《药性论》曰天冬“主肺气咳逆，喘息促急，除热，通肾气”，麦冬“主大水，面目枝节浮肿，下水……疗心腹结气”[6]。南沙参、北沙参养肺胃之阴，苎麻根、当归、蒲黄活血，醋莪术破血行气，金雀根活血通心脉，仙鹤草收敛补虚，《神农本草经》认为白茅根主劳伤虚羸，补中益气，除瘀血、血闭寒热，利小便。生甘草补脾益气兼调和诸药。诸药合用，以补脾胃，调五脏。后期出现PAH，以升陷汤加减，根据张氏自注，黄芪为君，因其既善补气，又善升气。性稍热以知母反佐。柴胡引大气之陷者自左上升。升麻引大气之陷者自右上升。桔梗载诸药之力上行。加生地黄、麦冬、五味子养阴下气[6]，丹参活血清心，煅赭石、旋覆花降气，白花蛇舌草、车前子利湿，芡实补益脾肾，诸药合用以调升降。症状缓解后继续以补中益气汤加减。
　　 目前PAH中医病机的认识尚无共识，从张锡纯大气下陷说的比较多[7-8]。张锡纯认为：“大气者，原以元气为根本，以水谷之气为养料，以胸中之地为宅窟者也。”“宗气即大气……是大气不但为诸气之纲领，并可为周身血脉之纲领。”“大气既陷，无气包举肺外以鼓动其闟辟之机，则呼吸顿停，所以不病而猝死也。”结合大气学说的发展渊源，可知其实质是对上焦心肺、中焦脾胃肝胆及下焦肾脏所含功能的总结[9-11]，并非人体内另有一种叫“大气”的气。“大气下陷”的病理内涵包括心阳不振、心气郁痹、肺失宣肃、肺气郁痹、肝气不舒、肝失疏泄、脾胃升降失调、肾气不足等。从用药上看尤为明显：均以黄芪为君，不同在于补中益气汤佐以健脾益气药较多，脾以升为健;升陷汤重用黄芪伍升提药，用于PAH的治疗，殊途同归，皆以恢复脾胃中焦气机升降。五脏为一整体，气机升降全赖中焦脾胃斡旋[12]，正如《脾胃论》所述人之呼吸升降与天地阴阳规律一致：“升已而降，降已而升，如环无端，运化万物，其实一气也。”故立法遵李东垣的补土学说，以健脾益气之黄芪、白术贯穿治疗的始终，辅以活血养阴之品而收效。
　　 西医学基于微观的具体物质，以生理病理等基础研究来寻求延缓或阻止病情进展的方法，面对发病机制尚未明确的疾病时有一定局限;中医立足大量经验积累之上的规律抽象概括，从患者的症状、体征及舌脉确定治法、组方用药，中药复方的有效成分及作用机制尚未足够清晰。两者面对共同的患者，认识角度不同，合理运用可以相互促进共同发展：西医学有助中医理论内涵的丰富和临床疗效的提高，中医可为西医学提示研究方向，有助于后者阐明发病机制，提供新的治疗策略。目前，PAH的治疗还颇为棘手，SLE合并PAH患者也不是少数[13-15]，预后并不乐观，有待中西医同仁共同努力，推动基础、临床研究的进展，使患者获得更好的生存质量和预后。
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　　[15] 王迁，李梦涛，曾小峰.系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的诊治共识[J].中国临床医生杂志，2015，43（7）：10-12.
　　收稿日期：2019-01-26;修回日期：2019-07-14
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