他汀类药物对脑卒中患者抑郁发生的影响

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　　【摘要】目的分析脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）发生的危险因素及他汀类药物的使用对PSD的影响。方法收集175例急性脑梗死患者1个月后资料，按照美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）诊断标准评估患者是否患有PSD，并采用汉密尔顿抑郁量表17项（hamilton depression rating scale，HAMD）将PSD患者分为轻度（8～16分）及中重度（>16分）。结果PSD的发生率为24.00%，男性占40.48%，59.52%的患者为轻度抑郁，40.48%的患者为中-重度抑郁。经Logistic回归分析发现性别、美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分、C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）和使用他汀类药物是PSD发生的独立影响因素（OR=1.70、1.11.1.03、0.82，P<0.05）。结论脑卒中后早期PSD发生率较高，发病前使用他汀类药物可减少PSD的发生。
　　【关键词】他汀类药物;急性脑梗死;脑卒中后抑郁;影响因素
　　中图分类号：R743
　　文献标识码：A
　　文章编号：1009-816X（2019）06-0558-03
　　doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.024
　　脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后常见的神经精神疾病，临床表现为情绪低落、睡眠障碍、兴趣减退等。研究报道PSD发生率可高达33%，严重影响患者的生活质量，同时还影响患者的肢体活动及其他神经功能康复【1】。目前PSD的影响因素及机制尚无定论，有研究显示炎症反应参与PSD的发生发展，被认为是PSD发生的机制之一【2】。他汀类药物在心脑血管疾病中广泛使用，除了降脂稳定斑块作用，他汀还具有显著的抗炎作用，参与多种生理病理过程。关于他汀类药物与抑郁之间的关系目前存在争议。本文观察PSD的危险因素，同时分析脑卒中发病前使用他汀类药物和PSD的相关性。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料：选取2015年9月至2016年8月在我院住院的急性脑梗死患者175例，42例（24.00%）患者在发病1月内诊断为PSD，其中男17例（40.48%），.根据汉密尔顿抑郁量表17项（hamilton depression rating scale，HAMD）评分，42例PSD患者中25例（59.52%）患者为轻度抑郁，17例（40.48%）患者为中重度抑郁。133例患者为不伴有脑卒中后抑郁患者（NPSD）。纳入标准：（1）年龄40～85岁;（2）1周内首次发作且明确诊断为急性缺血性脑卒中;（3）所有患者均符合中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的诊断标准【3】;（4）入院后均接受头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）或电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查明确梗死部位;（5）能配合完成神经心理学检查。排除标准：（1）病情严重或伴有意识障碍、失语、失用、听力障碍等其他不能完成神经心理学检查的患者;（2）既往有焦虑、抑郁等精神疾病史;（3）既往有癫痫等其他神经系统疾病的患者;（4）有严重心肺肝肾等疾病;（5）脑小血管病患者;（6）可能合并有其他影响认知功能疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、脑积水、癫痫、甲状腺功能减退等;（7）未能完成随访者。本研究经本院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。
　　1.2方法：收集患者年龄、性别、住院时间、教育程度、血管危险因素、既往病史、梗死部位、美国国立卫生研究院卒中量表（national institute health strokescale，NIHSS）评分、简易智能状态检查量表（mini-men-tal state examination，MMSE）评分、既往使用抗血小板及他汀类药物（使用时间>3月）等临床资料。由同一位接受过专业神经心理评估量表培训的资深神经内科主治医师对纳入研究的患者进行MMSE和.HAMD评定，评定时间为患者起病后1个月。抑郁的诊断参照美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）诊断标准【4】。根据HAMD评分评估抑郁的严重程度，总分<8分为正常，8分～16分为轻度抑郁，>16分为中-重度抑郁。
　　1.3 统计学处理：采用SPSS19.0版软件进行统计分析。计量资料采用（x±s）表示，符合正态分布的数据比较采用t检验，不服从正态分布用中位数（四分位间距表达，采用秩和检验。计数资料采用率表示，进行卡方检验。多因素分析采用多元Logistic回归分析法。P<0.05为差异有統计学意义。
　　2 结果
　　2.1 NPSD组与PSD组一般资料单因素分析：与NPSD组比较，PSD组男性比例低、住院时间长、C反应蛋白（c-reactive protein in，CRP）高、前循环卒中比例高、入院NIHSS评分高、他汀类药物和抗血小板聚集药物使用比例低、MMSE评分低，差异有统计学意义（P<0.05），而年龄、文化程度、高血压病、糖尿病、血脂等相关实验室检查结果差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2 两组患者缺血性脑卒中病灶部位的比较：PSD组和NPSD组额叶、颞叶、基底节脑卒中的发生率两组间差异有统计学意义，见表2。
　　2.3 PSD患者影响因素的Logistic多元回归分析：以是否发生PSD为因变量，对单因素分析有统计学意义的自变量进行Logistic逐步回归分析，结果显示性别、NIHSS评分、CRP和使用他汀类药物是PSD发生的独立影响因素，见表3。 　　2.4 他汀类药物的使用与PSD严重程度的关系：根据HAMD评分将PSD患者分为轻度组和中重度组，轻度组中使用他汀药物有5例（20.00%），中-重度组中使用他汀药物有3例（17.65%），两组间差异无统计学意义（P=0.71）。根据是否使用他汀类药物将PSD患者分为使用组及未使用组，两组患者HAMD评分分别为（12.47±4.17）分和（15.76+3.72）分，两组间比较差异有统计学意义（P=0.03）。
　　3 讨论
　　关于PSD的发生率各项研究报道存在一定差异，一项系统回顾显示了PSD的发生率约为33%1。本文结果显示脑卒中后1个月PSD的发生率为24.00%。潘大津等【5】对136例初发脑卒中的患者进行随访，结果显示PSD的发生率为35%。不同研究差异较大的原因可能和PSD的诊断标准和评估时间不同相关。Yuan等【6】进行的一项针对中国人群的多中心、前瞻性研究，该研究纳入了2306例首次脑卒中患者并进行了1年的随访研究，其中1713例患者完成了随访，481例（28.07%）患者诊断为PSD，与我们的研究结果类似。
　　一项meta分析显示他汀类药物使全因抑郁的风险降低32%，对于PSD，他汀类药物有同样的作用【7，8】。本研究显示，既往使用他汀类药物的患者，PSD发生率较未使用他汀类药物者低，多因素Logistic回归分析显示他汀类药物使用是PSD的独立影响因素，能够降低PSD的发生。另外，有研究对脑卒中患者进行一年的随访，发现使用他汀类药物的患者PSD发生率是未服用他汀类药物患者的1.59倍【9】。但是該研究中，作者未对其他可能影响PSD发生的危险因素进行校正，另外，该研究并没有排除伴有认知功能障碍的患者，而认知功能障碍可能会影响抑郁的诊断。
　　到目前为止，PSD的发生机制尚未明确，认为是多种因素包括生物、行为、遗传及社会心理学共同作用的结果【10】。炎症因子参与了PSD的发生发展得到了多项研究的证实。他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要作用是降低血清胆固.醇，然而，越来越多的研究发现他汀发挥多项生物学作用与其降脂作用无关。有研究显示他汀具有抗炎作用，能降低巨噬细胞产生肿瘤坏死因子及白细胞介素-1β【11】。而肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β会降低5-羟色胺的产生促进抑郁的发生【12】。有研究观察抗炎治疗对抑郁的影响，结果显示抗炎治疗在短期内能够降低PSD的发生，后期发生PSD的比例升高，作者认为炎症反应在脑卒中后的不同阶段对机体产生不同的影响【13】。动物实验发现阿托伐他汀能够调节5-羟色胺发挥抗抑郁作用【14】。Yang等【15】研究发现CRP水平与PSD存在相关性，同样表明炎症反应可能参与了PSD的发生。本文结果显示CRP水平是PSD的独立危险因素，与既往结果类似。
　　Kim等8研究显示他汀类药物能降低严重PSD的发生风险。而我们的研究发现他汀类药物的使用与PSD的严重程度无明显相关性。可能和随访时间和样本量不同有关。
　　现有的研究多是观察脑卒中后给予他汀类药物对PSD的影响。我们的研究观察卒中发病前使用他汀类药物对PSD的影响，这与既往研究有所不同。我们的研究存在以下不足：（1）本文未收集患者的经济生活环境、家庭情况，这些情况可能影响PSD的发生;（2）有研究显示中国人群颅内动脉粥样硬化的.发生率较高，而颅内动脉粥样硬化是PSD发生的独立危险因素，本文未评估患者血管情况;（3）卒中后3～4个月是PSD患病率的高峰，而本文随访时间为1个月，需继续对患者进行随访研究;（4）使用他汀的人.数较少，难以准确代表整体水平，后续研究需扩大样本量。
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　　（收稿日期：2019-1-8）
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