唑来膦酸联合89Sr治疗前列腺癌骨转移的临床疗效

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　　【摘要】 目的 探讨前列腺癌骨转移治疗中唑来膦酸联合氯化锶（89Sr）的应用效果。方法 86例前列腺癌骨转移患者为研究对象， 根据随机数字表法将其分为对照组及观察组， 各43例。对照组采用单一89Sr治疗， 观察组在对照组基础上联合运用唑来膦酸治疗。比较两组患者的骨痛缓解起效时间， 骨痛疗效， 骨转移灶疗效， 不良反应发生情况。结果 观察组的骨痛缓解起效时间为（5.23±1.08）d， 明显短于对照组的（7.10±1.34）d， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的骨痛缓解率为88.37%， 高于对照组的67.44%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的骨转移灶治疗有效率为51.16%， 高于对照组的30.23%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率略低于对照组， 但差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 临床上给予前列腺癌骨转移患者唑来膦酸联合89Sr治疗的效果显著。
　　【关键词】 前列腺癌;骨转移;89Sr;唑来膦酸
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.04.053
　　前列腺癌是比较常见的一种恶性腫瘤， 在中老年人群中具有较高的发病率， 并且随着年龄的增长， 其发病率明显上升， 不仅危害患者的健康， 也是影响老年人生活质量的一种常见疾病[1]。通常情况下， 临床上将前列腺癌分为多种病理类型， 包括尿路上皮癌、腺癌、腺鳞癌 、导管腺癌以及鳞状细胞癌等， 其中前列腺腺癌比较常见， 其所占比例>95%。但是有研究发现， 因为前列腺癌发病早期缺乏典型症状， 不容易被察觉， 大部分患者确诊时已经为中晚期， 不仅错过最佳手术时机， 还往往合并骨转移， 尤其是骨痛， 影响患者身心健康。当前在治疗前列腺癌骨转移时， 通常以药物为主， 包括锝-99-亚甲基二磷酸盐、唑来膦酸以及89Sr等， 但是不同药物的疗效也有所区别。因此， 本文研究唑来膦酸与89Sr联合应用在前列腺癌骨转移治疗中的价值， 报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选取本院2016年3月～2017年5月期间收治的86例前列腺癌骨转移患者采用随机数字表法分为对照组及观察组， 每组43例。对照组平均年龄（68.12±10.33）岁;骨痛分级：10例为Ⅰ级、16例为Ⅱ级、17例为Ⅲ级;骨转移灶：1～2个5例， 3～5个11例， ≥6个27例。观察组平均年龄（67.58±10.41）岁;骨痛分级：11例为Ⅰ级、16例为Ⅱ级、16例为Ⅲ级;骨转移灶：1～2个6例， 3～5个12例， ≥6个25例。两组患者的年龄、骨痛分级、骨转移灶等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 纳入及排除标准
　　1. 2. 1 纳入标准 ①经前列腺穿刺活检、超声波以及直肠前列腺指检确诊为前列腺癌;②合并不同程度骨痛， 主要为骨盆区、腰骶部以及腰部， 并且经全身骨扫描确诊;③肝肾功能和血常规正常;④预计生存时间>3个月;⑤经医院伦理委员会批准。
　　1. 2. 2 排除标准 ①合并严重骨髓功能障碍者;②药物过敏史或禁忌证者;③严重肝肾功能障碍者;④精神异常或精神病史者;⑤中途退出研究者。
　　1. 3 方法
　　1. 3. 1 对照组 患者采用单一89Sr治疗， 即运用89Sr（宁波君安药业科技有限公司， 国药准字H20123174， 规格：148 MBq）
　　对患者进行静脉注射， 控制好给药剂量， 一般为148 MBq/次（4 mCi）， 然后随访3～6个月， 对患者进行全身骨骼磁共振成像（MRI）、X线、CT或显像检查， 根据治疗效果再给予1～5次治疗。
　　1. 3. 2 观察组 患者在89Sr治疗7 d后， 再运用唑来膦酸联合治疗， 即运用4 mg注射用唑来膦酸（瑞士诺华制药有限公司， 注册证号H20090259， 规格：4 mg）+0.9%氯化钠250 ml对患者进行静脉滴注， 控制好滴注时间， 一般为30 min， 每个月治疗1次， 连续治疗3个月。
　　1. 4 观察指标及判定标准
　　1. 4. 1 骨转移灶疗效 按照全身骨显像， 将治疗效果分为4个等级：①Ⅰ级：转移灶消失、缩小或变淡， 且没有出现新的病灶;②Ⅱ级：转移灶变化不明显， 但是没有新的病灶出现;③Ⅲ级：转移灶有所改善， 但是有新的病灶出现;④Ⅳ级：转移灶加重或无改善， 且出现新的病灶。其中无效为Ⅲ级和Ⅳ级， 有效为Ⅰ级和Ⅱ级。
　　1. 4. 2 骨痛疗效 根据WHO疼痛分级和国际疼痛数字评分法划分疗效：①完全缓解：疼痛分级较治疗前下降2个等级;②部分缓解：疼痛分级较治疗前下降1个等级;③无效：疼痛分级变化不明显或者病情加重。缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。
　　1. 4. 3 不良反应发生情况 对两组患者的不良反应发生情况进行比较， 包括血液毒性（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级）、血钙异常、血肌酐异常、恶心呕吐以及发热等。
　　1. 4. 4 骨痛缓解起效时间。
　　1. 5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组骨痛缓解起效时间比较 观察组的骨痛缓解起效时间为（5.23±1.08）d， 明显短于对照组的（7.10±1.34）d， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 两组骨痛疗效比较 观察组的骨痛缓解率为88.37%， 高于对照组的67.44%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。 　　2. 3 两组骨转移灶疗效比较 观察组的骨转移灶治疗有效率为51.16%， 高于对照组的30.23%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　2. 4 两组不良反应发生情况比较 观察组的不良反应发生率略低于对照组， 但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　有研究发现， 在前列腺癌患者中骨转移的发生率较高， 约为70%左右， 以病理性骨折、剧烈疼痛等症状为主要表现， 不仅加重患者的精神和心理负担， 还会对患者的正常生活造成严重影响， 具有较大的危害性[2]。虽然在骨转移灶的治疗中局部放疗具有较好的姑息作用， 但是对于多发骨转移灶， 因为病情复杂， 局部放疗往往无法获得满意疗效， 在一定程度上限制了临床应用。
　　89Sr作为具有较强亲骨性的一种放射性药品， 与钙的化学性质具有一定的相似性， 其作用机制如下：①通过发射纯β射线， 具有较高的组织穿透力， 采用静脉注射的方法能够迅速消失在血液中， 而在成骨细胞组织中聚集， 并且与正常骨骼相比， 骨骼转移灶内的89Sr具有较高的摄取量， 其辐射剂量可以在病灶内充分释放， 在电离的作用下， 破坏瘤体， 降低骨皮质张力， 并且使溶骨作用减轻;②能够使前列腺素和碱性磷酸酶水平降低， 使骨质溶解减轻， 对骨质修复起到一定的促进作用， 使血钙降低， 从而提高止痛效果[3]。但是有文献报道， 虽然89Sr可以延缓和预防骨痛的发生， 但是却不能对新转移灶的出现进行抑制， 其原因主要为如果骨骼中没有出现骨代谢活跃的转移灶， 该部位的89Sr则无法聚集， 从而不能发挥治疗效果[4]。同时， 唑来膦酸作为第三代的一种二磷酸盐咪唑类衍生物， 其含有2个氮原子， 能够对甲醛戊酸生物合成通路进行抑制， 使焦磷酸法尼酯合成酶的活性降低， 并且还能抑制破骨细胞对骨的破坏， 对骨细胞凋亡起到积极的诱导作用[5]。现代药理学研究表明， 唑来膦酸可以对破骨细胞的活性进行有效抑制， 也是当前具有较强药理活性的一种双磷酸类药物， 并且相比较其他双磷酸类药物而言， 唑来膦酸具有作用时间长、药物浓度高以及起效快等优点， 可以对高钙血症细胞吸收矿化物进行抑制， 从而预防新的病灶生成[6]。此外， 唑来膦酸还可以对肿瘤诱导刺激因素对骨钙的释放和破骨细胞活性的刺激进行抑制， 使肿瘤溶骨性的改变延迟或减轻， 使骨转移导致的疼痛得到缓解， 降低病理性骨折发生率， 从而提高患者预后生活质量。
　　在本次研究中， 观察组的骨痛缓解起效时间为（5.23±1.08）d， 明显短于对照组的（7.10±1.34）d， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的骨痛缓解率为88.37%， 高于对照组的67.44%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的骨转移灶治疗有效率为51.16%， 高于对照组的30.23%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率略低于对照组， 但差异均无统计学意义（P>0.05）。与对照组比较， 观察组的骨转移灶和骨痛疗效均较高， 这一结果与姚忠强等[7]研究报道一致， 说明两种药物联合应用可以取长补短， 发挥药物的协同作用， 其中89Sr不仅具有较好的镇痛效果， 还可以对骨转移起到延迟和预防的作用， 而唑来膦酸则具有抗肿瘤作用， 能够抗金属蛋白酶， 对肿瘤细胞凋亡进行诱导， 从而减轻患者症状。
　　综上所述， 通过运用89Sr联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移， 一方面可以提高镇痛效果， 减轻患者痛苦， 另一方面还能促进骨病灶修复， 减少骨转移， 并且不会增加不良反应发生率， 具有较高的安全性， 可以改善患者预后， 值得推广。
　　参考文献
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　　[6] 袁彬， 陈晓泉， 许建林， 等. 89Sr及89Sr联合唑来膦酸治疗多发骨转移癌的对照研究. 现代肿瘤医学， 2013， 21（3）：610-612.
　　[7] 姚忠强， 肖国有， 李党生， 等. 89SrCl2与唑来膦酸联合治疗转移性骨肿瘤的临床观察. 中华肿瘤防治杂志， 2010， 17（4）：293-295.
　　[收稿日期：2019-05-27]
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