米诺环素在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者术后嗅觉恢复治疗中的应用

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　　【摘要】 目的 探讨并分析慢性鼻-鼻窦炎（CRS）患者术后给予米诺环素对嗅觉功能恢复的疗效。
　　方法 75例慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉同时伴有重度嗅觉障碍的患者， 分为治疗组（36例）和对照组（37例）。两组患者均在全身麻醉下行内镜鼻窦手术， 对照组围手术期给予规范化药物治疗， 治疗组在规范化治疗的基础上术后给予米诺环素治疗。评估并比较两组在术前、术后4周、术后12周的嗅觉功能恢复情况。结果 术后12周， 治疗组嗅觉分级与对照组比较， 差异有统计学意义（P<0.05）。术后12周， 治疗组嗅觉总改善率80.55%高于对照组的40.54%， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 对于慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者， 内镜鼻窦术后长期给予小剂量米诺环素对嗅觉障碍治疗效果确切。
　　【关键词】 慢性鼻-鼻窦炎;嗅觉障碍;内镜鼻窦手术;米诺环素
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.01.072
　　慢性鼻-鼻窦炎（CRS）指鼻窦黏膜的慢性炎性疾病， 其病程可超过12周， 是鼻科的一种常见疾病， 在我国的发病率高达12%～15%[1]， 临床上分不伴息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSsNP）和伴息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）[2]， 其的临床症状包括鼻塞、脓涕、面部疼痛或压迫感、头痛以及嗅觉障碍等， 而伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎患者嗅觉障碍的发生率很高。由于嗅觉障碍患病原因复杂， 治疗方式单一， 疗效不确切等原因， 伴有嗅觉障碍的慢性鼻-鼻窦炎成为临床治疗中的一个重点和难点[3]。米诺环素是四环素类衍生物， 作为一种抗生素药物， 已安全地应用于人类感染疾病和炎症性疾病， 其脂溶性高， 能溶于水， 可高效通过血-脑屏障[4]。临床实践证明， 长期口服米诺环素无明显不良反应[5]。米诺环素已在近年的实验研究中证实对许多神经变性疾病具有显著的保护作用[6]， 同时Fong 等[7]证明米诺环素在促凋亡刺激下可显著抑制嗅觉神经元的凋亡， 并提出米诺环素有望成为治疗周围性嗅觉障碍的有效药物。本研究将对73例CRSwNP患者进行随机对照研究， 探讨内镜鼻窦术后给予米諾环素对CRSwNP患者嗅觉障碍的治疗效果， 希望能够为CRSwNP伴嗅觉障碍的患者提供更为科学有效的治疗方法。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选取 2017 年1月 ～ 2018年10月期间就诊于本科接受手术治疗的71例CRSwNP患者为研究对象， 其中男39例， 女34例;年龄19～55岁， 平均年龄（39.23±6.83）岁;病程3～30年， 平均病程（10.32±6.75）年。所有患者随机分为对照组（37例）和治疗组（36例）， 病史信息、鼻内镜检查、影像学检查资料均完整。
　　1. 2 方法 根据2018年中国CRS诊断与治疗指南[2]， 所有患者均符合内镜鼻窦手术指征并接受内镜鼻窦手术治疗， 所有患者术前1周均给予鼻腔局部糖皮质激素或黏液促排剂治疗。所有患者术中均采用Messerklinger手术方式， 手术均在全身麻醉（全麻）下进行， 术中恢复生理性解剖结构， 在确保嗅裂区通畅， 尽量保证嗅区黏膜完整， 术后行止血纱及止血海绵填塞。两组患者手术后均给予鼻腔冲洗、局部鼻用糖皮质激素、口服黏液促排剂、口服大环内酯类抗生素等规范化药物治疗;治疗组在规范化治疗的基础上给予米诺环素50 mg/次， 1 次/d， 持续治疗6周。所有患者术后坚持复查至12周， 在术前及术后4、12周分别评判并统计术前情况与术后嗅觉的变化。
　　1. 3 观察指标及判定标准 采用五味试嗅液嗅觉检测法[8]， 将嗅素配制成11瓶浓度相差10倍的试嗅液， 并依气味强度由强到弱分别计为1～11， 并进行规范的嗅觉测试， 将平均嗅觉阈值（患者对5种嗅素的感觉阈的分值总和除以5）作为判断受试者嗅觉功能的指标。结果判定标准：嗅觉正常（1级）：平均嗅觉阈值>3;轻度嗅觉障碍（2级）：平均嗅觉阈值在2.1～3.0;中度嗅觉障碍（3级）：平均嗅觉阈值在1.1～2.0;重度嗅觉障碍（4级）：平均嗅觉阈值在0.1～1.0;嗅觉丧失（5级）：平均嗅觉阈值为0。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验;等级计数资料采用ridit分析检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组治疗前后嗅觉分级比较 术前及术后4周两组嗅觉分级比较差异无统计学意义（P>0.05）;术后12周， 治疗组嗅觉分级与对照组比较， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 两组治疗后嗅觉分级的改善率 术后4周， 治疗组的嗅觉分级改善率1级为0、2级为50.0%、3级为57.1%、4级为25.0%、5级为30.00%;对照组1级为0、2级为42.86%、3级为37.50%、4级为25.00%、5级为20.00%。术后12周， 治疗组的嗅觉分级改善率1级为0、2级为87.5%、3级为85.71%、4级为87.50%、5级为90.00%;对照组1级为0、2级57.10%、3级50.00%、4级37.50%、5级40.00%。见表2。
　　2. 3 两组患者术后嗅觉的总改善情况比较 术后4周， 两组嗅觉总改善率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。术后12周， 治疗组嗅觉总改善率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　随着过敏性鼻炎的逐年高发， CRS伴有鼻息肉患者目前发病率也在明显增高， 这类患者中， 药物治疗无效的会首选鼻内镜手术治疗， 手术目的多以清除病变、通畅引流、恢复黏膜功能为主。但是单纯手术对嗅觉功能的恢复尚不能完全肯定， Min等[9]研究发现， 大量CRS患者行内镜手术后嗅觉改善仍不明显， 术后嗅觉的恢复仍是一个各类原因综合作用的过程， 术后联合其他治疗对嗅觉功能的恢复显得十分必要。 　　目前， CRS患者誘发嗅觉障碍的原因有很多， 除机械性阻塞、炎症刺激、分泌物潴留等原因之外[10]， 细胞因子和炎性介质可以直接产生毒性作用损伤嗅神经元细胞， 导致嗅觉障碍[11];目前广泛认可的嗅细胞的凋亡学说也被认为是嗅觉障碍的重要因素[12]。
　　研究表明， 神经元很短的生命周期归结于凋亡， 几乎很少归结于坏死， 嗅细胞是一种唯一直接与外界环境相接触的能够再生的双极神经元。正常情况下， 生物体内嗅觉神经元的再生和凋亡处于动态平衡， 平衡一旦被破坏， 凋亡超过再生， 就会产生嗅觉障碍[11]。目前的研究显示：急性鼻窦炎动物模型的鼻腔嗅上皮中有显著的凋亡细胞存在[11-13]。
　　Kern等[14]在研究中发现， 嗅觉功能正常者的嗅黏膜中， 嗅觉神经元均存在凋亡， 而慢性鼻窦炎患者的嗅黏膜中嗅觉神经元的凋亡更为显著。国内几项研究表明， 慢性鼻窦炎嗅觉障碍患者嗅黏膜中嗅觉神经元减少以及再生能力减退与嗅觉障碍的程度密切相关[3， 11， 13]。
　　米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素， 是一个半合成的第二代四环素， 以往在临床应用并不广泛;1998年Yrj?nheikki等[15]发现， 米诺环素对脑缺血动物模型有神经保护作用;此后， 人们陆续发现其在多种神经疾病模型中均有神经保护作用。同时还发现， 米诺环素除了具有抗微生物特性外， 还具有抑制炎性反应、小胶质细胞激活、基质金属蛋白酶表达、自由基瀑布效应和抑制细胞凋亡等作用[16]。
　　米诺环素自身除了具有较强的抗炎作用外， 其抗凋亡作用可能与阻止细胞内Ca2+超载、细胞色素C（Cyt-C）和线粒体Smac/Diablo蛋白的释放， 减轻线粒体的皱缩和肿胀抑制线粒体的死亡有关[11， 16]， 同时米诺环素还能抑制IL-1β转化酶（ICE）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达， 降低ICE和caspase-3的活性[17]。另外， 米诺环素还能直接抑制小胶质细胞激活， 稳定线粒体膜， 减少线粒体对Cyt-C、Smac/Diablo蛋白和凋亡诱导分子（AIF）的通透性上调抗凋亡因子Bcl-2[18]。Michaelis等[19]发现， 米诺环素还可以通过氨基末端激酶JNK通路抑制神经元的凋亡。米诺环素还能显著抑制一氧化氮和前列腺环素E2和环氧合酶-2的表达， 从而减少氧自由基形成起到抗神经细胞凋亡的作用。在本实验中， 鼻窦炎术后患者嗅觉在术后12周逐步恢复， 与米诺环素的抗炎及抗神经细胞凋亡作用可能有直接关系。
　　综上所述， 鼻窦内镜术后患者联合米诺环素治疗可以有效提高伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎炎患者术后的嗅觉功能， 为将来嗅觉障碍的治疗提供了方向和参考， 为以后大样本资料的研究提供了基础。
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　　[收稿日期：2019-10-22]
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