肾血管平滑肌脂肪瘤自发破裂危险因素研究进展

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　　 【摘要】 肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma， RAML）是一种少见肾脏肿瘤，一般表现为良性，但肾血管平滑肌脂肪瘤会发生破裂出血，肾周或腹膜后血肿，甚至导致患者死亡。因此，临床工作中有必要及时评估肿瘤出血风险，采取预防性措施，降低肿瘤出血发生率。本文就肾血管平滑肌脂肪瘤可能出血原因简单综述，指导临床及时对破裂出血风险较大的肿瘤采取进一步治疗，减少不良事件发生。
　　 【关键词】 肾血管平滑肌脂肪瘤 自发破裂出血 危险因素
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.075  文献标识码 A  文章编号 1674-6805（2020）08-0-03
　　 An Update on Risk Factors for Spontaneous Rupture of Renal Angiomyolipoma/LIU Wei， LI Jian. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -183
　　 [Abstract] Renal angiomyolipoma （RAML） is an infrequent renal tumor， in most cases， follows a benign course. Enlarging RAML can rupture spontaneously resulting in perirenal or massive retroperitoneal hemorrhage， and occasionally leading to life-threatening bleeding. So， it is important to assess the risk factors for spontaneous rupture of RAML and take the treatments to reduce the occurrence of RAML spontaneous rupturing. Thus， the present paper aimed to provide recent updates of the potential cause of RAML rupture， by doing so we hope to remind urologists to take treatment timely for RAML that has high risk of spontaneous rupture， and to avoid the occurrence of tumor rupture.
　　 [Key words] Renal angiomyolipoma Spontaneous rupture Risk factors
　　 First-author’s address： Graduate School of Tianjin Medical University， Tianjin 300000， China
　　 肾血管平滑肌脂肪瘤在1900年被首次报道[1]。在1911年，Fischer首次根据病理学表现描述此种肿瘤，由于它由异质性的血管、平滑肌和成熟的脂肪组织按不同组成比例组成，故也称为“血管平滑肌脂肪瘤”[2]。肾血管平滑肌脂肪瘤的总体发病率约为0.44%，男女发病比率约为2∶1[3]。血管平滑肌脂肪瘤可散发，也可合并结节性硬化症，大约有20%的血管平滑肌脂肪瘤患者合并有结节性硬化症[2]，同时有50%～80%结节性硬化症患者患有肾血管平滑肌脂肪瘤[4]。虽然肾血管平滑肌脂肪瘤一般表现为良性，但是该肿瘤会引起致命的腹膜后出血[5-6]，引起肾周自发性出血的疾病中最常见的就是肾血管平滑肌脂肪瘤[7]。由此可见，临床工作中应该及时发现肿瘤可能破裂的表现并及时采取预防性治疗措施，防止肿瘤发生破裂出血。通过文献复习，笔者发现学者们共同认为以下指标可能提示肾血管平滑肌脂肪瘤发生破裂出血风险更高：有无临床症状（Wunderlich综合征，如腰疼、腹部肿块和血尿等）、肿瘤直径大小、肿瘤内血管瘤大小、是否合并结节性硬化症、雌孕激素水平与肿瘤破裂等。
　　1 临床症状
　　 肾血管平滑肌脂肪瘤肿瘤较大者可出现临床症状，如腰痛、腹部肿块及血尿等。肾血管平滑肌脂肪瘤表现出临床症状多与自发性破裂腹膜后出血有关[8]。肿瘤对周围组织压迫，或者肿瘤出血急性增大压迫周圍组织可能引起上述临床症状。因此，有临床症状的肾血管平滑肌脂肪瘤往往直径较大，甚至已经伴有肿瘤内出血，肿瘤继发急性大出血风险高。根据肿瘤位置不同，肿瘤破裂出血分两种情况：一种为肿瘤内出血，导致肿瘤体积急剧增大，压迫周围肾组织并使肾包膜张力增高引起疼痛等症状;另一种是肿瘤呈外向性生长，位于肾脏表浅位置，肿瘤破裂导致腹膜后出血，形成血肿，引起腰疼、失血性休克等症状。若肿瘤位置靠近肾盂，破裂出血可引起血尿。正如文献[6-7]报道肿瘤破裂出血常引起血尿、急性腰痛，甚至休克等症状。而且有临床症状的患者发生肿瘤破裂出血相关风险是无症状患者的36倍[9]。因此，伴有临床症状的患者出现出血风险高。同时，肿瘤直径较大的肿瘤患者更易表现出临床症状，所以笔者考虑肿瘤直径与出血风险相关。
　　2 肿瘤直径
　　 文献[10]表明肾血管平滑肌脂肪瘤出血风险与肿瘤直径大小有关。与直径<4 cm肿瘤相比，血管平滑肌脂肪瘤直径>4 cm时更容易发生出血和出现其他症状，肿瘤增长的也更快并需要进一步治疗[2]。随访2年发现，与肿瘤直径<4 cm患者相比，肿瘤直径>4 cm患者肿瘤增长更快（1 mm/年 vs 9.2 mm/年）[11]。因此，肿瘤直径越大越容易发生破裂出血并表现出临床症状，而且肿瘤直径越大越容易增长，两者互相影响，增加肿瘤破裂出血风险。因此，当肿瘤直径较大时应密切监测病情变化，及时采取肿瘤血管介入栓塞、手术等方法预防肿瘤破裂出血。但和肿瘤直径大小预测肿瘤破裂出血相比，肿瘤内血管瘤大小预测肿瘤破裂出血的敏感性和特异性更高。 　　3 肿瘤内血管瘤
　　 肾血管平滑肌脂肪瘤中大量的血管管壁缺乏弹性蛋白成分，以至于这些血管更易形成血管瘤并发生出血[12]。目前肿瘤内血管瘤主要依靠血管造影等影像学检查发现。肿瘤内血管瘤在影像学检查上常表现为两种类型：一种是原发性血管瘤，此种血管瘤的血管壁有三层血管壁结构组成;而另外一种假性血管瘤，即是出血形成的局部血凝块，受限于周围组织。以上两种血管瘤破裂都将引起肿瘤破裂出血[6]。Yamakado 等[13]通过CT和血管造影检查对23名血管平滑肌脂肪瘤患者测量肿瘤直径和肿瘤内血管瘤直径发现，与肿瘤未破裂组患者的（2.4±2.9）mm相比，肿瘤破裂组患者的（13.3±6.2）mm更大（P<0.02）。肿瘤破裂与不断增长的肿瘤内血管瘤相关（P<0.05）。通过多变量回归分析发现，肿瘤内血管瘤直径大于5mm预测肿瘤破裂出血的敏感性为100%，特异性为86%[14]。同时，Champagnac等[15]认为肾血管平滑肌脂肪瘤中出现血管瘤可能预示肿瘤会发生破裂。因此，对肾血管平滑肌脂肪瘤肿瘤内发现血管瘤的患者，应该密切随访，必要时予以预防性血管栓塞治疗，减少破裂出血发生风险[16]。
　　4 结节性硬化症
　　 与散发性肾血管平滑肌脂肪瘤患者相比，合并结节性硬化症患者的肾血管平滑肌脂肪瘤直径增长的更快。结节性硬化症患者由于TSC1或者TSC2基因突变导致mTOR通路过度激活，此通路过度活跃会干扰正常血管形成过程，导致病理畸形血管过度形成[17-18]。由于结节性硬化症患者TSC1和TSC2基因突变，使肿瘤内血管管壁缺乏弹性蛋白成分，导致肿瘤更易发生肿瘤内血管瘤，这也导致肿瘤生长更快并更易发生自发性破裂[6]。为了预防结节性硬化症患者肿瘤发生破裂出血，结节性硬化症随访和治疗国际指南推荐对肿瘤直径>3 cm患者行预防行治疗[19]。再者，合并结节性硬化症患者的血管平滑肌脂肪瘤常为多发，肿瘤直径大，压迫肾组织导致肾功能衰竭，因此合并结节性硬化症患者更需要进一步治疗。
　　5 雌激素水平
　　 Boorjian等[20]在肾血管平滑肌脂肪瘤中观察到普遍的雌激素受体表达和肿瘤局部有孕激素和雄激素受体的表达，表明肾血管平滑肌脂肪瘤对激素敏感。而且肿瘤在女性患者妊娠期间会更易增大和发生破裂。育龄期女性肾血管平滑肌脂肪瘤患者应该积极采取进一步治疗[21]。肾血管平滑肌脂肪瘤更常见于女性，并且肿瘤在女性妊娠增长的更快，这也说明激素对肿瘤生长发挥重要作用[22]。并且女性在妊娠期间，机体循环血容量增加并增加了肾血流量，腹腔压力增大，可能导致肾血管平滑肌脂肪瘤增长更快，同时也增加了肿瘤破裂和发生腹膜后大出血的风险[23]。因此，激素影响肿瘤破裂出血。对于育龄期拟怀孕的女性建议提前治疗肾血管平滑肌脂肪瘤，对于妊娠期发现肾血管平滑肌脂肪瘤的患者，应该密切监测。
　　 但是，有研究显示肾血管平滑肌脂肪瘤患者的肿瘤大小、肿瘤内血管瘤大小不能预测肿瘤破裂出血的发生风险[24]。Mues等[25]通过对91例肾血管平滑肌脂肪患者研究也发现，肾血管平滑肌是否表现出临床症状和肿瘤直径>3 cm，不能预测肿瘤是否需要进一步侵入性治疗。但是其研究发现，2000年1月之后就诊的大部分肾血管平滑肌脂肪瘤患者并未表现出临床症状，属于行腹部辅助检查时偶然发现肾血管平滑肌脂肪瘤。说明大约在2000年前后临床中发现肾血管平滑肌脂肪瘤的方式发生了变化。并且通过2000年以后6年和2000年以前10年的数据对比分析发现，2000年以后大部分肾血管平滑肌脂肪瘤患者是偶然发现肿瘤的（41% vs 8%，P<0.01），而且肿瘤也更小[（4.5±0.8）cm vs （9.8±2.4）cm，P<0.05]，肿瘤增长也更慢[26]。近20年来，随着临床CT检查的普及，群众的健康意识增强，临床偶然发现的肾肿瘤比例增加，这些患者在发现肿瘤时并没有表现出临床症状。而在20年前，患者可能因为腰疼、腹部肿块就诊，检查发现肾脏肿瘤。一般肿瘤直径大，或者已经发现肿瘤破裂出血，需要进一步治疗。当直径较大的肾血管平滑肌脂肪瘤中的肿瘤内血管瘤较小时，这种肾血管平滑肌脂肪瘤发生破裂出血的风险将更小[27]。而且肿瘤内血管瘤大小预测肿瘤破裂出血风险的特异性比肿瘤直径的特异性更高，因此在工作中应该考虑多因素联合分析。
　　 综上所述，肾血管平滑肌脂肪瘤破裂出血风险评估指标主要有：肿瘤大小、肿瘤内血管瘤大小、是否合并结节性硬化症及雌激素影响方面。虽然有文獻提示大部分肾血管平滑肌脂肪瘤可随诊观察，但是笔者认为针对肿瘤表现出临床症状、肿瘤直径较大（>4 cm）、肿瘤内有血管瘤、合并结节性硬化症及妊娠患者，需要综合考虑相关因素，评估风险并采取适当临床干预措施。同时，随着临床辅助检查的不断进步，发现肿瘤的方式产生了巨大变化，临床工作中需要更新诊断治疗标准。在今后的研究中，应该重点研究肿瘤形成血管瘤的原因，制定肿瘤出血风险评估系统，更好地指导临床工作。
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　　（收稿日期：2019-11-19） （本文編辑：马竹君）
　　①天津医科大学研究生院 天津 300000
　　②天津市人民医院
　　通信作者：李健
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