玫瑰痤疮各亚型的特征及临床联系的研究进展

来源:用户上传      作者:王琳洁 康晓静

　　[摘要]玫瑰痤疮是一种常见的慢性面部充血性炎症性皮肤病，其临床表现具有多样性，但病因和发病机制尚不清楚，也没有组织学或血清学标志物。当前研究认为，玫瑰痤疮是一种包括多种皮肤症状组合的综合征，如：面部潮红、红斑、毛细血管扩张、水肿、丘疹、脓疱、眼部病变和鼻赘等。美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会（The National Rosacea Society Expert Committee， NRSEC）将玫瑰痤疮分为4个亚型和1个变异型，并提出从一种亚型到另一种亚型进展的可能性，而研究这一过程可能会对玫瑰痤疮的发病机制提供重要的见解。本文主要综述了玫瑰痤疮各亚型的特征及临床联系的研究进展，希望能为临床诊治工作提供参考。
　　[关键词]玫瑰痤疮;分型;临床特征;亚型间联系;临床诊治
　　Abstract： Rosacea is a common chronic facial inflammatory congestive of skin disease. Its clinical manifestations are diverse， but the etiology and pathogenesis are unknown， and there are no histologic or serologic markers. Current research considers that rosacea is a syndrome that includes a combination of skin symptoms， such as flushing， erythema， telangiectasia， edema， papules， pustules， ocular lesions， and rhinophyma. The National Rosacea Society Expert Committee divides rosacea into 4 subtypes and 1 variant. Evolution from one subtype to another may occur， and research to investigate this process may provide important insight into the pathogenesis of rosacea. Despite this classification criteria， there is still little information on the clinical characteristics and progression between subtypes of rosacea. This paper mainly reviews the research progression of t the clinical characteristics and progression between subtypes of rosacea， hoping to provide reference for clinical diagnosis and treatment.
　　Key words： acne rosacea; classification; clinical features; subtype association; clinical diagnosis and treatment
　　NRSEC將玫瑰痤疮分为红斑毛细血管扩张型（Erythematotelangiectatic， ETR）、丘疹脓疱型（Papulopustular， PPR）、肥大增生型（Phymatous， PHY）和眼型 （Ocular， OC） 玫瑰痤疮4个亚型，并提出从一种亚型到另一种亚型进展的可能性，而研究这一过程可能会对玫瑰痤疮的发病机制提供重要的见解[1]。随后该委员会发布了一篇报道具体指出，无论何种亚型都可能从轻度发展到中度再到重度[2]。尽管有这样的分类标准，但关于玫瑰痤疮各亚型的临床特征及亚型间的进展等方面的信息仍然很少。本文主要综述了玫瑰痤疮各亚型的特征及临床联系的研究进展。
　　1  玫瑰痤疮的流行病学
　　玫瑰痤疮是一种常见的好发于面中部的慢性充血性炎症性皮肤病[3]，其临床表现具有多样性，它包括不同程度的临床症状，即面部潮红、毛细血管扩张、炎性丘疹或脓疱、肥大增生及眼部特征。但玫瑰痤疮的病因和发病机制尚不清楚，也没有组织学或血清学标志物，学术界目前主要利用转录组学和免疫组化方法对玫瑰痤疮的分子生物学进行研究。
　　目前，有关玫瑰痤疮的发病率研究可见于国外几项大规模的流行病学调查。国内尚无明确的发病率研究报道，仅一些小样本调查结果显示患病率已达到6.5%[4]。英国流行病学调查显示总发病率为16.5/万人/年（发病率：表示在一定期间内，一定人群中某病新发生的病例出现的频率），每年约有4 500例被新诊断为玫瑰痤疮的患者[5]。德国一项研究显示，在90 880名志愿者中患病率为2.3%[6]。瑞典和爱沙尼亚分别对809名和348名员工进行了调查，结果显示这两种人群的患病率分别为10%和22%[7-8]。2016年，德国一项前瞻性研究报道玫瑰痤疮总体患病率为12.8%，其中ETR患病率为9.2%，3.1%的受试者表现为PPR，0.5%的受试者表现为PHY[9]。Kyriakos等[10]研究显示女性发病年龄一般在35岁以后，61～65岁发病率最高，而男性多在50岁以上发病，发病高峰在76～80岁。虽然有许多关于玫瑰痤疮的研究，但这些研究结果存在显著性差异。2016版中国玫瑰痤疮诊疗专家共识指出其主要累及20～50岁的成年人（女性多于男性，但PHY一般见于男性），儿童和老年人同样可以发病[3]。这些研究结果的差异考虑与研究方法、诊断标准、种族或基因差异、地域气候不同、饮食生活习惯等因素有关，但总体发病率呈增长趋势。 　　玫瑰痤疮在肤色白皙（Fitzpatrick Ⅰ～Ⅱ型）的患者中更为常见，而在肤色较深的患者（Fitzpatrick Ⅳ～Ⅴ型）中则比较少见[11]。2012年，Spoendlin报道约有20%的患者眼部受累且眼部症状先于面部皮肤症状出现，受累范围从3%到58%不等[5]。OC在儿童中更为常见，眼部症状偶尔是OC唯一的临床表现[12]。
　　2  玫瑰痤疮的分型及其临床特征
　　2002年，NRSEC发表了一篇关于玫瑰痤疮标准化分型的文章，该文提高了大家对玫瑰痤疮的整体认识，并在研究人员与临床医生对其临床表现的区分方面首次取得重大进展[1]。上述文章主要讨论以临床分型为基础的玫瑰痤疮的诊断并描述了主要和次要诊断标准（见表1）[13]，各亚型的描述都是基于该亚型的临床特征和症状发展趋势。2004年，同一专家组发表了第二篇文章，概述了玫瑰痤疮的标准化分型系统，旨在帮助评估疾病的严重程度[2]。在其后3～5年的时间，上述文章中表达的标准分型概念和定义才被大多数皮肤科主流所采用，最终的结果是所有涉及到的人都被重新导向使用相同的一致同意的术语[14]。目前，学术界、专家团隊和皮肤科医生在出版物、论坛和学术交流中使用相同的诊断术语来描述玫瑰痤疮的特定亚型（见表2[1]）。
　　玫瑰痤疮红斑可分为（a）单纯性红斑;（b）伴有毛细血管扩张的红斑;（c）水肿性红斑;（d）炎性丘疹和结节性红斑。将炎性病变的病灶周围红斑与面部弥漫性红斑区分开具有重要的治疗意义[15]。
　　2.1 红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮：ETR的特征是不同程度的持续性红斑，由触发因素和毛细血管扩张而加重（见图1[13]）。大多数患者还有灼烧感、刺痛、疼痛、瘙痒，以及皮肤干燥/紧绷。该型病理上主要表现为轻度水肿、毛细血管扩张及管周轻度炎症细胞浸润[16]。
　　鉴别诊断：光老化、真性红细胞增多症、红斑狼疮、皮肌炎、其他混合性结缔组织疾病、类癌综合征、肥大细胞增多症、过敏性接触性皮炎、动脉高血压、紫外线引起皮肤血管损伤。
　　2.2 丘疹脓疱型玫瑰痤疮：PPR典型临床表现为面中部持续性红斑，孤立或成组，逐步出现丘疹、脓疱（见图2[13]），多呈对称性排列。这种情况可能会持续数周。此外，淋巴水肿可以发生，在疾病的过程中，它可能影响整个面部。PPR在临床上可能类似寻常性痤疮，但没有痤疮典型的粉刺。该型病理上主要表现为血管及毛囊皮脂腺周围淋巴组织细胞的浸润[16]。
　　鉴别诊断：丘疹性脓疱疮、口周皮炎、过敏性或毒性接触性皮炎、革兰氏阴性滤泡炎、嗜酸性滤泡炎、头状滤泡炎、蠕形螨病。
　　2.3 肥大增生型玫瑰痤疮：PHY以皮脂腺和结缔组织增生为特征，可伴有局限性结节性改变或皮肤弥漫性增厚（见图3[13]）。它主要发生在男性。然而，皮肤增厚也可能与其他玫瑰痤疮症状同时发生。这些病变对患者来说是非常痛苦的，它可影响鼻子、下颌、前额、耳朵或眼睑[17]。目前还不确定是否患有皮肤肥大增生的患者发生基底细胞癌的风险增加。该型病理上主要表现为皮脂腺单位的肥大和纤维组织增生[16]。
　　鉴别诊断：狼疮性冻疮，结节病，肉芽肿嗜酸性粒细胞增多症。
　　2.4 眼型玫瑰痤疮：有20%的患者发生眼部受累， 症状出现的时间间隔为几年[18-19]。在原发性眼眶红斑痤疮患者中，皮肤症状可能不存在，或只是相当离散的（见图4[13]）。因此，有必要对病史进行预分类。孤立性眼眶红斑痤疮在儿童中的诊断越来越多。眼部玫瑰痤疮最常见的症状并不特别明显，可伴有眼睑边缘毛细血管扩张性发红、异物感、干燥、灼烧、撕裂，甚至眼睑炎。严重形式的眼部玫瑰痤疮影响泪液纤维膜可导致视觉障碍（对光的敏感性增加和视力模糊），在最坏的情况下失明。睑缘炎增加睑板松弛或结膜炎的风险。有时，水肿可能影响眼睑或眶周区域。角膜溃疡可发生于眼睑结膜炎合并角膜新生血管形成。罕见的表现包括巩膜炎和前眼段充血（前葡萄膜炎）[19]。严重的视力损害可能发生，特别是在角膜溃疡和角膜穿孔后。这些可能需要角膜移植。角质层的严重程度与眼部症状之间没有相关性[13]。
　　鉴别诊断：细菌性、病毒性（如疱疹病毒引起）、过敏性结膜炎、肾小管角结膜炎、外伤。
　　2002年，NRSEC根据当时的科学知识和形态学特征建立了标准分型体系。这避免了对发病机制和进展的假设，并提供了一个框架，可以随时更新和扩大新的发现。2017年，中南大学湘雅医院皮肤科谢红付教授团队在分析大样本（1 090例）玫瑰痤疮患者临床特征的基础上拟定新的诊断标准，必备条件：面颊/口周/鼻部阵发性潮红或持久性红斑;次要条件：①灼热、刺痛、干燥或瘙痒等皮肤敏感症状;②毛细血管扩张;③丘疹或脓疱;④肥大增生改变;⑤眼部症状[20]。符合必备条件和一条及以上的次要条件，即可诊断为玫瑰痤疮。该团队将新的诊断标准在1 200例以面部红斑为主要临床特点的面部皮炎患者中进行验证，其灵敏度为99.3%，特异度为95.8%[20]。谢红付等提出的“新标准”实质上是美国2004年标准的“改良版”，简化标准，删除了JAAD标准中特异性较差的条目，且更具有临床可操作性。
　　JAAD标准里面提到玫瑰痤疮的四个变异型：肉芽肿型玫瑰痤疮、口周皮炎型玫瑰痤疮、面部脓皮病型玫瑰痤疮、激素诱导性玫瑰痤疮[2]。汪犇等[20]研究认为必须有血管功能受累才能考虑玫瑰痤疮的诊断，且面部中央阵发性潮红或持久性红斑是玫瑰痤疮诊断的唯一必备条件。由于前三种变异型均与血管受累无关，只是组织病理学特点相似，而后者为长期使用激素的副作用，故不应该将此四种变异型列入玫瑰痤疮的范畴中。
　　3  玫瑰痤疮各亚型间的临床及分子学联系
　　流行病学研究表明玫瑰痤疮的发病有遗传因素的成分，但其致病基因尚未确定。JAAD标准描述了玫瑰痤疮的四种亚型和几种变种[1-2]。分析不同玫瑰痤疮亚型的分子和蛋白谱，提高了人们对玫瑰痤疮病理生理学的认识。Steinhoff等[21]通过基因芯片和RT-PCR分析研究表明，临床上定义的玫瑰痤疮亚型在基因谱上也存在差异。与健康的皮肤相比，所有玫瑰痤疮亚型表现出不同的基因图谱。每个亚型都可以通过一个选择性基因图谱来区分（图5B[21]）。基因阵列分析显示不同亚型间某些基因重叠，这意味着可以假定不同玫瑰痤疮亚型之间存在发育“进展”（见图5[21]）。 　　2013年，Tan等[22]对113例患者进行亚型进展的研究显示：在一小部分受试者中观察到亚型进展，ETR逐渐向PPR和PHY進展，PPR逐渐向PHY进展。眼部症状大多数出现在患者皮肤玫瑰痤疮相关特征之后。其研究的具体结果如下：35名同时患有ETR和PPR的受试者中，ETR在PPR前为66%，PPR在ETR前为20%;23名同时患有ETR和PHY的受试者，ETR在PHY前92%，PHY在ETR前4%;12名均符合PPR和PHY标准的受试者，PPR在PHY前为84%，PHY发生前PPR前为 8%;在40名有眼部症状/体征的受试者中，29名（73%）在出现玫瑰痤疮的皮肤特征后出现这些症状。在所有亚型中，大多数在皮肤特征后发展出现眼部症状（ETR 71%;PPR 75%;PHY 81%）[22]。
　　2011年，Steinhoff等[21]在研究关于玫瑰痤疮分子学的机制中发现位于表皮和真皮血管周围感觉神经末梢的TRPV1存在高表达。一方面在遗传易感性及外源性或内源性触发因素的作用下（如热环境、热饮料及食物、辛辣食物、乙醇等）共同刺激皮肤先天免疫及周围神经末梢，经过中枢神经系统的处理会导致一系列的反应，从而出现持续潮红、烧灼及瘙痒等，并伴有不同程度的水肿和炎症反应，这些临床症状及体征可能与介导磷脂酶C依赖的钙内流，进而引起包括 P物质、垂体腺苷酸环化酶激活肽等神经肽类的释放有关，可引起血管扩张、面部的红斑及水肿。神经肽类的释放还会引起T细胞、肥大细胞及巨噬细胞的激活并释放细胞因子、蛋白酶或前列腺素等进一步加重炎症反应。而健康人仅仅出现一过性的潮红和（或）刺痛。另一方面在持续的先天免疫和神经源性刺激下肥大细胞激活肌成纤维细胞，从而重新排列细胞外基质，最终导致纤维化。
　　2012年，Sulk等[23]采用免疫组织化学、形态学、免疫荧光和定量PCR技术也证明了上述观点，实验表明TRPV1mRNA在所有玫瑰痤疮亚型中表达均增加，尤其是在红斑毛细血管扩张型和鼻赘型玫瑰痤疮中。对于TRPV1的失调是基于离子通道敏感性增加还是活化阈值降低还需有待进一步研究，通过使TRPV1失活成为治疗玫瑰痤疮的一个新的方法。
　　研究发现在玫瑰痤疮患者皮损中LL37mRNA表达水平在各亚型中均显著升高[21]。各种诱发因素通过维生素D受体依赖性途径和内质网应激途径激活角质形成细胞表达LL37。LL37在天然免疫中扮演着重要的角色，激活获得性免疫，通过TRPV与神经系统联系、VEGF与血管系统联系，参与到玫瑰痤疮发生发展的各个环节。
　　4  小结
　　玫瑰痤疮作为一种常见的损容性皮肤病，其病因和发病机制尚不清楚。NRSEC根据当时的科学知识和形态学特征建立了标准分型体系，实为提供了一个框架，具有一定的局限性，如潮红过于主观，存在回忆偏倚;红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型在定义上存在重叠;丘疹脓疱可自行缓解，需询问6～12个月前的丘疹脓疱病史;眼型没有详细诊断标准;各型之间的自然演变，仅粗略提出有这样的现象，并无具体说明。谢红付团队通过对近3年1 090例玫瑰痤疮患者的临床特点进行分析，制定一个特异性和敏感性都较高，且符合中国人群的临床诊断标准。2017年，Schaller等[24]起草、修订并公布的全球玫瑰痤疮共识（The Golobal Rosacea Consensus; ROSCO）中建议将玫瑰痤疮的诊断、分类和管理从亚型转变为表型，即根据玫瑰痤疮临床表现的频谱。该共识纳入了目前最可靠的治疗证据和国际专家小组的临床经验，以改善玫瑰痤疮患者的预后。2019年，由来自13个不同国家的19名皮肤科医生和2名眼科医生组成的专家小组进一步细化和扩展了ROSCO中关于玫瑰痤疮诊断、分类及表型的内容。根据患者呈现的疾病特征对玫瑰痤疮进行诊断和管理，而不是将其分组为预先指定的亚型，从而实现个性化护理和优化治疗结果[25]。依据临床特点/表型进行分析有利于临床医生容易认识本病、选择合理的治疗和判断疾病的预后。建议接下来有更多的临床资料补充与完善玫瑰痤疮的诊断标准，以改进诊治的可操作性及增强未来研究的特异性。
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　　[收稿日期]2019-08-02
　　本文引用格式：王琳洁，康晓静.玫瑰痤疮各亚型的特征及临床联系的研究进展[J].中国美容医学，2020，29（4）：60-64.
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