噻吗洛尔滴眼液外敷治疗中低风险婴儿血管瘤532例疗效及安全性评价

来源:用户上传      作者:杨挺 李娣 浦洁

　　[摘要]目的：探究噻吗洛尔滴眼液持续外敷治疗中低度风险婴儿血管瘤的临床疗效及安全性。方法：选择2016年3月-2018年2月在无锡市儿童医院治疗的532例中低风险血管瘤患儿。根据家属自愿的原则分为实验组287例，对照组245例。实验组：皮损处噻吗洛尔滴眼液持续外敷1h，每日2次;对照组：皮损处噻吗洛尔滴眼液外敷20min，每日2次。每4周门诊复查，随访6个月～1年。将每例患儿治疗4个月的临床图片进行疗效评估，并记录局部皮肤不良反应。结果：根据Achauer疗效评定法判定临床疗效，Ⅱ级以上为有效。结果显示持续外敷1h有效率优于外敷20min，差异有统计学意义（χ2=31.4386，P<0.01）。局部皮肤不良反应包括红斑、脱皮、结痂，两组间比较无显著性差异。结论：噻吗洛尔滴眼液治疗中低度风险婴儿血管瘤安全、有效。
　　[关键词]婴儿血管瘤;噻吗洛尔;持续外敷;临床疗效;安全性
　　[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）04-0041-03
　　Abstract： Objective  To study the clinical efficacy and safety of continuous topical application of timolol maleate eye drops in the treatment of middle and low risk infantile hemangiomas （IHs）. Methods  From March 2016 to February 2018， 532 children with middle and low risk IHs who were treated in Wuxi children's hospital were recruited. The subjects were divided into experimental group（287 patients） and control group（245 patients） according to the the principle of voluntary participation. In the experimental group， Timolol Maleate Eye Drops were continuously applied for 1 hour twice a day， while in the control group， Timolol Maleate Eye Drops were applied for 20 minutes twice a day. Follow-up visits were conducted every 4 weeks from 6 months to 1 year.  The clinical picture of each child after 4 months of treatment was evaluated and local skin adverse reactions were recorded. Results  The clinical efficacy was determined by the Achauer curative effect evaluation method. In this study， Level II or above was effective. The results showed that the effective rate of continuous external application for 1h was better than external application for 20min， and the difference was statistically significant（χ2=31.4386，P<0.01）. Local skin adverse reactions included erythema， desquamation and scab， and there was no significant difference between the two groups. Conclusion  Timolol Maleate Eye Drops appears to be an efficacy and safety drug in First Line Treatment of middle and low risk IHs， and our large sample study provides powerful evidence and experience for the continuous topical application of Timolol Maleate Eye Drops in the treatment of middle and low risk IHs.
　　Key words： infantile hemangiomas; timolol maleate; continuous external application; clinical efficacy; safety
　　嬰儿血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是婴儿最常见的良性皮肤肿瘤[1-2]。该病主要病理特征为血管内皮细胞增殖，常于婴儿出生后不久出现，6个月龄内为快速生长期，6～12个月龄为稳定期，l岁后进入消退期。IH在早期可以有快速变化，可以看到小“充血性”或“擦伤样”斑片迅速演变成鲜红色肿瘤。在没有治疗干预的情况下，一般仅30%的IH会完全消退，而且无法估算完全消退时间、消退程度及是否会留有后遗症，这也是让家长感到惊慌的原因[3]。 　　IH在全身各部位均可发生，但最常见于头颈部（60%），其次为躯干（25%），再次为四肢（15%）。在女孩中比男孩更常见，从3：1到5：1不等[4]。IH治疗方法很多，但自口服普萘洛尔成功治疗IH以来，IH的治疗选择已大大改变。许多临床研究已证明普萘洛尔治疗的有效性和安全性，使得其成为中高风险IH的一线治疗方案[5]。然而，普萘洛尔的潜在副作用仍存在争议，因为它可以轻易穿透血脑屏障并可能影响中枢神经系统的发育[6]。为了避免潜在的系统性副作用，局部β-受体阻滞剂已经用于IH的治疗，特别是对于浅表病变。目前，局部使用噻吗洛尔治疗浅表IH的应用有所增加[7]。然而，大样本的临床研究非常有限，在本研究中，笔者科室选取2016年3月-2018年2月诊治的532例中低度风险血管瘤患儿，实验组局部用噻吗洛尔滴眼液持续外敷1h，期间每20min补给药一次，每日早晚各1次;对照组噻吗洛尔滴眼液外敷20min。旨在评估大样本噻吗洛尔滴眼液持续外敷治疗浅表IH的临床疗效及安全性。
　　1  资料和方法
　　1.1 一般资料：选择2016年3月-2018年2月在无锡市儿童医院皮肤科就诊的中低风险IH患儿532例。其中男181例，女351例，年龄1～6（平均3.2）个月。诊断依据：为具有快速生长特点的草莓状斑块，治疗前均进行血管瘤局部彩超及肝脾彩超检查，必要时行血常规、心电图检查。
　　纳入标准：根据血管瘤的风险等级及分级依据，选择符合中低风险的 IH[8]，彩超检查血管瘤厚度及深度均小于5mm。
　　排除标准：①支气管哮喘患儿;②心脏传导阻滞（Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞）患儿;③重度或急性心力衰竭患儿;④窦性心动过缓患儿;⑤对β肾上腺素受体阻滞剂过敏者。此后4周复查IH局部彩超。“噻吗洛尔滴眼液外敷治疗IH”属于超处方说明书用药，此治疗方案分别申请院部伦理委员会和药事委员会讨论并通过。
　　1.2 治疗方法：局部用噻吗洛尔滴眼液持续外敷（5ml：25 mg，武汉武景生产）治疗浅表IH。将滴眼液浸透4～6层纱布，纱布大小与瘤体大小相当，将该纱布湿敷于皮损处。实验组：287例，保鲜膜封包1h，其间每隔20min掀开保鲜膜给药1次。以保持纱布湿润状态，每日早晚各1次;对照组：245例，保鲜膜封包20min，每日早晚各1次。
　　1.3 疗效判定标准：患儿每4周复诊时，比较IH大小（增大/缩小），颜色（变鲜艳/变浅/变暗）。根据Achauer等提出的4级标准对治疗效果进行判定分析。Ⅰ级（差）：瘤体缩小及皮损颜色消退≤25%;Ⅱ级（中）：瘤体缩小及皮损颜色消退26%～50%;Ⅲ级（好）：瘤体缩小及皮损颜色消退51%～75%;Ⅳ级（优）：皮损消退≥75%，瘤体消失及病损皮肤恢复或接近正常肤色[9]。有效率以Ⅱ级及以上计算。每次复诊根据上一次的IH照片，固定数名医生共同评估疗效，除了大小、颜色的改变，同时共同评价厚度和充盈度，尽量避免一位医生对颜色的主观判断。
　　1.4 用药安全性评价：嘱家长自购听诊器，在患儿用药2h内，密切观察患儿的呼吸、心率情况及饮食、睡眠、大便等一般情況，并观察病损部位皮肤有无发红、干燥脱屑、结痂、浅表瘢痕等，以表格形式记录。每4周到院门诊复查1次，复诊时若无特殊情况仅复查彩超。治疗过程中出现不良反应及时对症处理，必要时停止或及时调整治疗方案。
　　1.5 统计学分析：用SAS 9.2统计学软件对数据进行统计分析。不同组别的有效率采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2  结果
　　2.1 IH患儿临床特征：将532例患儿的大体临床特征根据年龄、性别、皮损分布、持续治疗时间进行统计，532例患儿的年龄集中在1～6个月，平均年龄3.2个月，其中男患儿181例，女患儿351例。皮损分布以头颈部居多，持续治疗时间为2～12个月，平均6个月。见表1。
　　2.2 治疗效果：对各深度0～5mm，治疗时间4个月的IH进行统计学分析，实验组有效率为90.59%，对照组有效率为71.84%，两组比较有显著性差异，具有统计学意义（χ2=31.4386，P<0.01），说明持续外敷1h有效率明显高于外敷20min。实验组典型病例见图1～2。
　　2.3 安全性分析：两组对患儿呼吸、心率情况及饮食、睡眠、大便情况均无影响，两组皮肤不良反应见表3，实验组总皮肤不良反应发生率9.0%，对照组为7.3%，两组比较无显著性差异。
　　3  讨论
　　IH是指由胚胎期间的血管组织增生而形成的，以血管内皮细胞异常增生为特点，发生在皮肤和软组织的良性肿瘤。其治疗方法包括外科手术、激光、冷冻、口服糖皮质激素或普萘洛尔治疗、局部药物治疗[10]。但激光与冷冻治疗对患儿刺激较大，患儿很难配合，口服药物的副作用较大，而外科手术常造成瘢痕等后遗症。目前发现，IH是需要综合治疗的疾病，治疗目的不再是简单的治愈，而是如何达到美容效果。对于浅表IH，β受体阻滞剂已成为首选治疗。最常见的药物是噻吗洛尔滴眼液，而噻吗洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，其作用机制目前尚不明确，可能与其抑制血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子有关[11]。其副作用主要包括低血压、低血糖、心动过缓、支气管痉挛、局部瘙痒、疼痛等，但作为局部用药，其吸收入血液循环的量极少，因此全身不良反应甚微，具有较高的安全性。
　　关于噻吗洛尔外敷治疗IH方面的研究很多。本研究采用的是大样本数据，研究每次持续给药1h和外敷20min有效率和安全性之间的差异。根据Achauer等级分级：Ⅱ级以上为有效，实验组的有效率为90.59%，对照组有效率为71.84%，结果显示两组有效率之间差异有统计学意义，安全性无明显差异。本研究为噻吗洛尔滴眼液治疗中低度风险婴儿血管瘤提供了有力的证据和经验。且每4周复诊1次，在第1次复诊时，一般都能看到疗效，治疗依从性强。同时相比于单纯激光治疗，无创无疼痛，无瘢痕可能，廉价有效，家长更愿意选择。就安全性而言最常见的不良反应是用药部位出现红斑、脱皮，且多发生在皱褶易出汗的部位或有湿疹的患儿身上。在用药前告知患儿家长，一旦出现此情况应避免外敷时间过长，药液过多，如有红斑、脱皮加重，需暂停该滴眼液，予地奈德乳膏和润肤剂对症处理，待皮疹消退后再继续治疗，而结痂及浅表瘢痕等副作用临床未见。本研究中，患儿基础心率未发现下降30%，未发现出现其他系统不良反应。有瘤体缩小及皮损颜色消退≤25%的患儿，可能与家长未完全按照医嘱执行或与皮下较深的婴儿血管瘤有关。 　　本文研究发现噻吗洛尔滴眼液持续外敷对深度0～5mm的IH效果更佳，对深度>5mm的IH（如手部、四肢节段型血管瘤）只有少数达到Ⅳ级标准，可能与皮损较深或面积较大有关。那么在监测脉搏、心率条件下持续给药1h，3～4次/d治疗是否更有效，有待能进一步研究。另外，随着皮肤镜的发展，也还可以通过皮肤镜评估IH血管结构和分布[12]。治疗前后通过皮肤镜检查，能够辅助评价治疗效果及了解血管腔隙结构，尤其对中度风险血管瘤是否需要联合治疗有一定价值。
　　综上，本文大样本临床研究显示，对于中低风险IH噻吗洛尔滴眼液外敷是有效、安全且经济的治疗方式。因此，噻吗洛尔滴眼液外敷可以作为无快速增长及功能障碍的中低风险IH的一线治疗。
　　（感谢：衷心感谢北京儿童医院皮肤科马琳教授对本研究的支持与帮助！）
　　[参考文献]
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　　[收稿日期]2019-06-28
　　本文引用格式：楊挺，李娣，浦洁.噻吗洛尔滴眼液外敷治疗中低风险婴儿血管瘤532例疗效及安全性评价[J].中国美容医学，2020，29（4）：
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