SGLT-2抑制剂治疗糖尿病伴肝硬化失代偿期1例体会
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[摘要] 目的 探讨达格列净作为目前常用的SGLT-2抑制剂，改善肝硬化失代偿期糖尿病患者血糖水平的有效性及安全性，对临床应用提供参考。方法 选取医院案例，对患者治疗前空腹血糖、餐后血糖、腹围与治疗后的空腹血糖、餐后血糖、腹围进行比较，并制定6个月的回访计划。结果 治疗后患者的空腹血糖、餐后血糖虽有波动，但均呈下降趋势，腹围变小。6个月后回访，发现未出现低蛋白血症，血糖控制较平稳，患者腹围维持于81～83 cm，未见明显胆红素及转氨酶升高等异常。患者无明显腹胀、厌油恶心、头昏乏力等不适。结论 达格列净作为常用的SGLT-2抑制剂，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同时可以保障患者糖脂、蛋白代谢的稳定，药物安全性也可得到相应的保证。
[关键词] SGLT-2抑制剂;肝硬化失代偿期;血糖水平
[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2020）02（a）-0055-03
当前，SGLT-2抑制剂作为糖尿病治疗的新型药物在临床中的应用已日益广泛，其通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖的排泄，从而实现降低血糖的作用[1]。但目前肝硬化失代偿期的患者临床应用的依据尚不充分，而肝硬化失代偿期患者存在血糖难控的情况，作为此类患者合并糖尿病时临床用药该如何选择成为一个难题。该文对SGLT-2抑制剂作为糖尿病治疗的新型药物在临床上的实用效果展开讨论，证明SGLT-2能够改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同时可以保障患者糖脂、蛋白代谢的稳定，也可以保证应用药物的安全性，现报道如下。
1 病例
1.1 临床资料
患者吴某，男性，61岁，因“发现血糖升高18年余，加重伴腹胀1周入院，入院时患者口干，无多饮，视物模糊，全身乏力，双手麻木，腹部胀满，纳少，小便次数多，大便尚调，睡眠尚可，查体：Bp;120/68 mmHg，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿罗音，心率80次/min;律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，腹部膨隆，可及移动性浊音，腹围87 cm，肝脏肋下未及，脾脏下缘位于肋下3 cm，质硬，双下肢无明显水肿，患者既往有“慢性乙型肝炎、肝硬化”病史20余年，门诊查腹部彩超示：肝硬化，肝右叶低回声结节，门静脉内径增宽，门静脉流速减低，提示门静脉高压，胆壁增粗增厚，脾肿大，脾静脉增宽，肝周积液，腹腔积液，胰声像图未见明显异常。
1.2 治疗经过
患者入院后完善各项相关检查，实验室检查结果：空腹血糖：15 mmol/L;餐后2 h血糖：28.3 mmol/L;血糖化血红蛋白：9.7%。血生化：甘油三酯：2.25 mmol/L，低密度脂蛋白：3.21 mmol/L;高密度脂蛋白0.71mmol/L;总胆红素：20.7 mmol/L，直接胆红素6.0 μmmol/L，间接胆红素14.7 μmmol/L，谷丙转氨酶：42 U/L，谷草转氨酶：26 U/L，碱性磷酸酶：114 U/L，总蛋白 58.7 g/L，白蛋白：31.9 g/L;球蛋白：26.8 g/L;尿素氮：10.4 mmol/L，肌酐：89.0 μmol/L，肌酐清除率：57.78 mL/min，血钾：3.68 mmol/L，钠：137mmol/L;氯：106 mmol/L，钙：2.09 mmol/L。尿常规：白细胞：+-，葡萄糖：3+，酮体：+-。乙肝兩对半：乙肝表面抗原阳性+;乙肝核心抗原阳性+;乙肝表面抗体、乙肝e抗原及乙肝e抗体均阴性。肝纤维化心电图：大致正常范围心电图。胃镜：食管静脉曲张，慢性浅表性胃炎伴糜烂。腹部彩超：肝硬化，肝右叶低回声结节，门静脉内径1.2 cm，门静脉流速减低，提示存在门静脉高压，胆壁增粗增厚，脾厚约4.7 cm，长约16.7 cm，提示脾肿大，脾静脉增宽，内径约0.7 cm，腹腔积液，肝周积液，盆腔积液，胰声像图未见明显异常。全腹平扫+增强CT：肝硬化、脾肿大、食管胃底静脉曲张;诊断肝功能伤害以低蛋白血症为主。
糖尿病的初始治疗方案为：甘精胰岛素30 U睡前皮下注射联合赖脯胰岛素早10 U、中8 U、晚8 U餐前皮下注射控制血糖。肝硬化合并症的治疗并予以人血白蛋白静滴纠正低蛋白血症，托拉塞米静推利尿消腹水，还原性谷胱甘肽静滴保肝降酶治疗。治疗一周后患者血糖有所控制，空腹血糖下降由15 mmol/L至14.1 mmol/L左右，餐后血糖亦下降由28.3 mmol/L至20 mmol/L以下，但血糖波动范围依然较大，空腹血糖未完全达标;同时经补充蛋白、利尿治疗后，腹围虽然在下降，但是于入院后第3天下降至84 cm后出现停滞。具体血糖情况见图1。
对于肝硬化失代偿期的患者治疗原则是：保肝，限盐及利尿，而糖尿病治疗使用SGLT-2抑制剂达格列净的作用机制是在排糖的同时兼具有排钠的作用，每天排糖大约72 g，排钠0.6 g，虽然排钠作用比较弱，但在机制上是与肝硬化患者的治疗原则是吻合的。故而尝试着使用SGLT-2抑制剂达格列净，在使用同时监测肝功能酶指标以及其他生化指标。患者腹围的下降达到了平台期，考虑腹水难以减少的主要原因是低白蛋白血症，同时患者血糖不稳定，高糖状态导致体内白蛋白过度代谢，蛋白水平下降，腹腔胶体渗透压下降，腹水持续产生[2]。故予以加用达格列净10 mg，1次/d口服，血糖控制稳定，同时减少胰岛素用量，为甘精胰岛素26 U睡前皮下注射，血糖较前明显下降，平稳空腹血糖于加用达格列净2周后逐渐由14.1 mmol/L下降至10 mmol/L以内，餐后血糖波动在10mmol/L～15 mmol/L。具体血糖波动情况图表2。同时予以补充蛋白、利尿等治疗后，患者腹水情况亦得到明显改善，腹围下降至81 cm。 1.3 回访情况
患者出院后继续监测血糖及肝功能，随访时间为6个月，发现未出现低蛋白血症，血糖控制较平稳，患者腹围维持于81～83 cm，未见明显胆红素及转氨酶升高等异常。患者无明显腹胀、厌油恶心、头昏乏力等不适。
2 讨论
患者是以白蛋白减少为主的失代偿期肝硬化，其肝酶正常。肝脏是血糖调节的重要器官，糖尿病患者的肝脏更是如此。肝硬化失代偿期患者存在肝糖元转化异常，血糖难以控制[3]。糖尿病和肝病已逐渐成为我国首要疾病之一，糖尿病为慢性的终身性疾病，2型糖尿病合并肝硬化的治疗是一个较为棘手的问题，血糖水平难以控制。通常治疗糖尿病的常见药物，都需要肝脏功能的支持。
该患者多年前患乙型肝炎，并逐步演变为肝硬化，近年来肝功能出现低蛋白血症，伴发腹水，为肝硬化失代偿期。由于2型糖尿病合并肝硬化血糖控制治疗效果不佳，该次再次发病，其表现为腹胀、血糖控制不佳。该院的给予胰岛素皮下注射强化降糖治疗有一定的效果，但是血糖依然波动较大，同时腹水仍然存在。为了进一步强化治疗，取得长期的稳定，医院考虑加用了SGLT-2抑制剂。该患者存在血糖波動大 、腹水等情况，排糖、排钠、排水有很好协同的适应证。虽然对肝功能失代偿期的患者使用时药物的安全性有顾虑，但是是符合治疗的适应证的。在严密观察各项肝功能指标的情况下使用，使用的过程中，同时密切观察血糖、腹水、蛋白。检查后发现，患者使用达格列净后肝酶指标正常，色素、碱性磷酸酶均未发生明显升高。同时血糖及腹围得到了改善。
肝硬化合并2型糖尿病患者往往会出现高胰岛素血症、胰岛素分泌曲线正常以及高峰后移或抵抗的情况[4]，但此类患者往往无法较好地进行饮食控制以及口服降糖药来控制血糖。此时，胰岛素治疗则成为首选有效方法，但该患者使用胰岛素治疗后血糖波动依然存在。故而在此基础上如何调整用药使血糖达标成为一个重要的问题，大量研究表明SGLT-2抑制剂能够有效控制2型糖尿病患者糖脂的代谢，降低糖尿病患者的糖化血红蛋白水平，展现出更优的药物耐受性，同时促进胰岛素信号的传导，增强胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[5]，促进GLP-1的分泌。通过减少糖的重吸收，降低胰岛B细胞代偿性的分泌胰岛素，减少B细胞损伤。除此之外，SGLT-2抑制剂对机体的其他作用也逐渐被揭示。与其他降糖药相比，能够降低患者的体重和血压，并且体现出心血管保护作用，肾脏保护作用，在调控机体代谢方面体现了良好的优异性[6]。故而患者加用SGLT-2抑制剂后，血糖平稳的同时减少胰岛素用量。
此外，该患者的腹围也在血糖达标的同时得到了改善。患者未使用达格列净前，人血白蛋白的使用量为10 g/d，生化中蛋白升高程度并不明显，加用格列净药后的蛋白使用量为10 g隔天使用，但腹水仍呈逐步下降状态，并且在出院后停用静脉补充的白蛋白后仍未出现进一步的低蛋白血症，这主要考虑为血糖代谢不稳定时，过高的血糖水平导致糖分无法正常为组织代谢，从而导致白蛋白被用于产生能量，而无法合成组织。因而当高糖毒性解除，随着葡萄糖重新作为能量代谢的主要来源后蛋白质的需求量会降低，从而有助于蛋白质的代谢稳定，此外SGLT-2抑制剂也具有一定的排钠作用，改善水钠储存的同时也对腹水的消融有一定的辅助作用，故而患者因低蛋白血症造成的大量腹水的病症也相应改善，该病例的临床疗效表明达格列净作为常用的SGLT-2抑制剂，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同时可以保障患者糖脂、蛋白代谢的稳定，药物安全性也可得到相应的保证。
[参考文献]
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[5] 马翠红.抗阻运动对2型糖尿病病人糖脂代谢的影响[D].青岛：山东大学，2016.
[6] 温小花，鞠霖杰，王春俊，等.SGLT2抑制剂代谢调控作用的相关研究进展[J].中国新药杂志，2018，27（4）：417-421.
（收稿日期：2019-11-11）[作者简介] 江滔（1978-），男，江苏南京人，博士，主任医师，研究方向：糖尿病、甲亢、甲减。
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