核因子κB与过氧化物酶体增殖物激活受体γ在类风湿性关节炎发病机制中的研究进展

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　　[摘要]类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、进行性、侵袭性、系统性、炎症性以累及周围关节为主的自身免疫病，特点是发病率高、致残率高。目前认为炎症反应是其发病的核心环节。在疾病过程中，炎症参与疾病每个阶段，导致血管异生进而血管翳增生、骨侵蚀和软骨破坏。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）和核因子κB（NF-κB）抗炎、促炎机制的发现，PPAR-γ可通过抑制NF-κB途径诱导巨噬细胞的凋亡及NF-κB和PPAR-γ密切的关系为RA的研究提供了新的方向。本文针对PPAR-γ和NF-κB的情况作一综述。
　　[关键词]类风湿性关节炎;过氧化物酶体增殖物激活受体γ;核因子κB;炎症
　　[中图分类号] R259.932.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）4（a）-0024-04
　　[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， progressive， invasive， systematic and inflammatory autoimmune disease which mainly involves the surrounding joints. It is characterized by high incidence and high disability rate. At present， it is considered that inflammatory reaction is the core link of its pathogenesis. In the course of the disease， inflammation participates in every stage of the disease， leading to heterophysis and pannus proliferation， bone erosion and cartilage destruction. The discovery of anti-inflammatory and pro-inflammatory mechanisms of peroxisome proliferator-activated receptor-γ （PPAR-γ） and nuclear factor-κB （NF-κB）， the pathway that PPAR-γ can induce apoptosis of macrophages by inhibiting NF-κB， and the close relationship between NF-κB and PPAR-γ provides a new direction for the study of RA. In this paper， the situation of PPAR-γ and NF-κB is reviewed.
　　[Key words] Rheumatoid arthritis; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ; Nuclear factor-κB; Inflammation
　　类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的慢性、进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病，特点是累及周围关节软骨和滑膜，表现为关节滑膜增殖、水肿、血管翳的异常增生，软骨及骨组织的侵蚀和关节结构的破坏等[1-2]，具有侵袭性、对称性和高致残性。干预不及时，最终会导致关节畸形、功能丧失，严重影响患者生活质量。全球发病率为0.5%～1.0%[1]，在国内，RA的发病分布广、年龄跨度大，据中华医学会风湿病学分会统计，在2018年，国内RA的发病率达到0.34%～0.36%，约500万人，10年以来RA发病率呈逐年上升趋势，RA成为国内残疾患者的重要病因[1-2]。其病因、发病机制错综复杂，给治疗带来了一定困难，早期诊断、早期治疗至关重要，且预后较差，严重影响患者生活质量。现代医学治疗RA的模式已经从非甾体抗炎药逐渐转变为改善临床症状的抗风湿药、生物制剂以及各种生物仿制药，如甲氨蝶呤、英夫利昔、糖皮质激素以及针灸和中药，然而大多生物制剂的使用多会引起免疫抑制，从而增加传染病和癌症的风险[1-3]。目前，新方法着眼于抑制炎症，延缓病情进展，达到临床缓解，进而改善患者生活质量。近些年，随着对核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活的促炎作用和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激活的抗炎作用研究的不断深入，越来越多的研究者对于NF-κB、PPAR-γ与RA发病机制的密切关系引起了重视，以期为RA临床早期防治和延缓病情提供理论依据。以NF-κB和PPAR-γ作为研究出发点，进一步推动RA发病机制的研究步伐，成为现阶段研究的一个热点。本文针对PPAR-γ和NF-κB的情况作一综述。
　　1 RA与炎症的关系
　　促炎细胞因子促进自身免疫性炎症和组织损伤，而抗炎细胞因子帮助解决炎症和促进组织修复[4]。通过对RA的病理机制研究发现[5-6]，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）在該疾病的发病过程中扮演着重要角色，是造成滑膜组织慢性炎症、关节功能障碍和关节组织损伤的重要因素。①TNF-α作用于巨噬细胞，增强其吞噬作用以及产生其他促炎细胞因子和前列腺素E2（PGE2）[7]。它也作为一个中性粒细胞化学引诱物，诱发内皮细胞趋化因子表达，促进跨内皮中性粒细胞迁移。另外TNF-α作用于成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）诱导其增殖和形成血管翳，同时上调胶原酶和基质金属蛋白酶（MMPs），参与软骨损伤[8]。②IFN-γ主要来源于自然杀伤（NK）细胞、Th1细胞、CD8+T细胞、NKT细胞和先天淋巴细胞1（ILC1）等[9]。通过内皮细胞层的传输，IFN-γ能提高白细胞聚集的趋化因子表达，激活巨噬细胞和FLS，进而增强抗原表达，促使Th1分化，导致炎症。③IL-17在RA患者[10-11]和动物模型[12]致病过程发挥重要作用，Th17细胞是自身免疫性关节炎IL-17的来源之一。IL-17诱导T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和其他细胞进入关节，新生血管和破骨细胞MMPs导致关节损伤[13]。 　　RA关节滑膜是炎症最易侵袭的位点，进而引起血管翳增殖、骨侵蚀与软骨破坏[14]。血管异生是血管翳发生的重要条件，滑膜细胞呈增生性肥厚，此过程伴随着缺氧诱导因子（HIF）的转录，滑膜内膜下层血管密度增加，使得炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-17）从血液到滑膜，分泌MMPs和激活NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）通路诱导骨和软骨损伤[14]。总的来说，这些细胞因子促进关节白细胞生成，引发慢性炎症，诱发滑膜成纤维细胞的增殖，导致血管异生、血管翳形成以及引发软骨和骨骼的退化[4，7]。
　　2 NF-κB在RA发病过程中的作用
　　Sen等[15]在1986年首次提出了“核因子-κB（NF-κB）”的概念，是从B细胞核提取物中发现的一种能与免疫球蛋白K轻链基因的增强子κB序列（GGGACTlyl，CC）特异结合的核蛋白。它是体内各组织细胞中普遍存在的转录因子，广泛存在并参与细胞内信号传递，调控众多炎症介质和细胞因子的基因表达，具有很强的促炎症作用。NF-κB/Rel家族[16]p50、p52、p65、Rel B及c-Rel以同源或异源二聚体形式存在，构成NF-κB活性分子。NF-κB主要以p50/p65异二聚体与其抑制蛋白IκB结合形成三聚复合体。在平静细胞中形成无活性的复合体，在细胞胞浆内p65亚基与IκB蛋白结合，当细胞受到外界信号刺激时，诱导激活IκB激酶（IKKS），降解IκB，Rel蛋白核易位信号暴露，IκB被激活并快速易位进入细胞核内启动基因转录，调节细胞因子和炎症介质（如TNF-α、IL-17等）多种蛋白质表达，从而参与调节组织细胞的生理、病理反应[17]。
　　越来越多的证据表明，NF-κB通路在RA病程发展中发挥重要作用。相比于正常人，RA滑膜衬里层中NF-κB信号高度活化，受到活化的NF-κB通路可以促进FLS增殖、T细胞免疫应答、破骨细胞的分化、诱发各种炎症因子分泌，释放细胞存活信号[18-19]。因此当阻断NF-κB信号通路可以抑制RA炎症因子和效应因子的分泌。
　　①NF-κB信号通路在介导RA-FLS增殖起到重要作用。在白介素-1β（IL-1β）的诱导下，NF-κB表达量提高。在RA发病过程中，TNF-α及IL-1β等促炎因子能激活NF-κB，促进NF-κB亚基向细胞核转移。正常FLS细胞炎性因子表达量较少，当RA-FLS释放大量的促炎症细胞因子刺激时，炎症表达量增多，这些炎症因子可诱导FLS过度增殖和活化，进而分泌降解酶等，最终导致关节内炎症细胞聚集，滑膜组织增厚，关节结构破坏。②NF-κB使T细胞产生应答与激活，加速了RA关节损伤。Min等[20]发现NF-κB必需调节蛋白结合域肽（NF-κB essential modulator-binding domain peptide，NBD）注射能够减少关节炎评分，对骨的破坏有所改善，促炎因子IL-17水平减少，破坏RANKL与骨保护素（osteoprotegerin，OPG）平衡，破骨增加而成骨减少，据此推测通过抑制NF-κB信号通路能有效地阻碍T细胞免疫应答。③研究发现，破骨细胞增殖加速了骨损伤程度，该过程与NF-κB通路活化有关。NF-κB受体激活蛋白配体RANKL诱导的NF-κB通路得到抑制，抑制破骨细胞的分化，从而起到治疗RA的作用[21]。另外，Mediero等[22]研究激活腺苷酸A受体可以通过抑制NF-κB的核转位来减少破骨细胞的形成，另一方面也能够通过抑制RANKL介导IκBα的磷酸化抑制破骨细胞的生成。
　　3 PPAR-γ在RA发病过程中的作用
　　过氧化物酶体增殖物激活受体（eroxisome proliferator-activated receptors，PPARS）的概念早在1990年由Issemann等[23]提出，γ为其亚型。PPAR-γ被过氧化物酶增殖物激活而表达，与配体结合激活后，常与视黄酸受体或糖皮质激素受体结合形成异二聚体，共同与其上游的靶基因特异性序列结合，即过氧化物酶增殖物反应元件结合，使靶基因活化，发挥转录后的调控作用[24]。它对机体骨稳态、生热效用、糖脂代谢以及调节炎症方面有重要作用[25]。
　　①PPAR-γ激动剂表现出较强的抗炎作用，尤其是对关节炎有潜在的治疗作用，可减轻小鼠胶原诱导的关节炎，并抑制多种炎症因子生成[26]，可通过诱导抗原特异性Treg细胞来改善胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）[27]。另外Giles等[28]研究表明胰岛素抵抗、血管功能障碍促进炎症，炎症也促进胰岛素抵抗与血管功能障碍，而PPAR-γ激动剂对胰岛素抵抗与血管功能障碍有很好的治疗作用，进而产生抗炎作用。②证据显示，PPAR-γ是骨重建的一个关键调制器，在维持骨稳态方面具有双向调节作用[29]。Wan等[30]研究表明，PPAR-γ激活抑制造骨新生、成骨細胞分化但促进骨髓生成。PPAR-γ激活抑制成骨细胞的分化主要是通过改变间叶干细胞的平衡[31]。另外，间叶干细胞促进造血干细胞（HSC）分化为破骨细胞，增加骨吸收，激活PPAR-γ与RXRa形成异质二聚体，招募转录活化因子和增强c-fos表达，刺激破骨细胞形成[31]。另一方面，PPAR-γ的激活抑制间叶干细胞（MSC）分化为成骨细胞，从而抑制骨形成，支持MSC分化为脂肪细胞，从而刺激骨髓脂肪形成[31]。③PPAR-γ激动剂罗格列酮调节能量代谢障碍[32]，具有生热作用。在RA中产热6大靶点为PPAR-γ、NCOA1、NCOA2、MED1、RXRA和CREBBP，PPAR-γ在棕色脂肪组织中激活主要取决Src-1（NCOA1），在刺激生热作用时Src-1（NCOA1）是不可缺少的激活剂[25]。研究证实[32]罗格列酮能通过活化PPAR-γ，增加滑膜能量代谢相关酶表达，线粒体呼吸活性改变，促进线粒体内产能及能量的周转，改善了滑膜能量代谢情况。 　　4 NF-κB與PPAR-γ的关系
　　Nencioni等[33]研究表明，PPAR-γ通过与NF-κB蛋白间相互作用，阻止NF-κB与炎症因子基因启动子区的同源顺式组件结合，活化的PPAR-γ抑制单核细胞炎症因子（TNF-α）的生成，产生抗炎作用。研究发现[34]，PPAR-γ可通过多条信号途径抑制炎症反应，其中一条是NF-κB炎症途径，其作用机制：①直接与NF-κB的亚基p50/p65结合形成转录抑制复合物，降低NF-κB与DNA的结合概率，抑制NF-κB/DNA的合成。②与NF-κB亚单位Rel A结合成二聚体，从而有效抑制NF-κB核转位及其对炎症反应的激活。PPAR-γ还可通过抑制NF-κB途径，诱导巨噬细胞的凋亡。因此，笔者认为炎症发生过程中PPAR-γ、NF-κB在维持细胞促炎与抗炎反应动态平衡中起到了重要的作用。
　　5小结
　　综上所述，以PPAR-γ及NF-κB为靶点研究RA越来越受到人们的关注，但大多数研究者对作用机制只是作出了可能的推断，因参与RA的还有家族遗传易感性以及性激素、社会、环境、心理、生理等各种复杂因素[35]，找到更准确的治疗通路和途径还要进一步努力，从动物实验到临床应用还需要一个漫长的过程，还有待于人们更深的研究，为有效治疗打下基础。
　　[参考文献]
　　[1]曹芝艳，于泓.类风湿关节炎治疗研究进展[J].山东医药，2019，59（21）：108-111.
　　[2]于宗良，闫则宇，宋英，等.基于CiteSpace中药治疗类风湿关节炎的知识图谱分析[J].河南中医，2019，39（9）：1366-1371.
　　[3]Koenders MI，Van den Berg WB.Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis[J].Trends Pharmacol Sci，2015，36（4）：189-195.
　　[4]Kim EY，Moudgil KD.Immunomodulation of autoimmune arthritis by pro-inflammatory cytokines[J].Cytokine，2017， 98：87-96.
　　[5]Adamopoulos IE，Chao CC，Geissler R，et al.Interleukin-17A upregulates receptor activator of NF-κB on osteoclast precursors[J].Arthritis Res Ther，2010，12（1）：R29.
　　[6]Gizinski AM，Fox DA.T cell subsets and their role in the pathogenesis of rheumatic disease[J].Curr Opin Rheumatol，2014，26（2）：204-210.
　　[7]Alunno A，Carubbi F，Giacomelli R，et al.Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis：new players and therapeutic targets[J].BMC Rheumatol，2017，1：3.
　　[8]Oliver J，Plant D，Orozco G，et al.OP0236 whole transcriptome investigation of response to anti-TNF treatment in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2016，75（Suppl 2）：147.
　　[9]Mckenzie AJ，Spits H，Eberl G.Innate lymphoid cells in inflammation and immunity[J].Immunity，2014，41（3）：366-374.
　　[10]Park JK，Han BK，Park JA，et al.CD70-expressing CD4 T cells produce IFN-γ and IL-17 in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2014，53（10）：1896-1900.
　　[11]Kato H，Endres J，Fox DA，et al.The roles of IFN-γ versus IL-17 in pathogenic effects of human Th17 cells on synovial fibroblasts[J].Mod Rheumatol，2013，23（6）：1140-1150.
　　[12]Akitsu A，Ishigame H，Kakuta S，et al.IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2（+）Vγ6（+）γδ T cells[J].Nat Commun，2015，6：7464.
　　[13]Noort AR，van Zoest KP，van Baarsen LG，et al.Tertiary lymphoid structures in rheumatoid arthritis：NF-κB-inducing kinase-positive endothelial cells as central players[J].Am J Pathol，2015，185（7）：1935-1943. 　　[14]Leblond A，Allanore Y，Avouac J.Targeting synovial neoangiogenesis in rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev，2017， 16（6）：594-601.
　　[15]Sen R，Baltimore D.Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences[J].Cell，1986，46（5）：705-716.
　　[16]Hayden MS，Ghosh S.Signaling to NF-κB[J].Genes Dev，2004，18（18）：2195-2224.
　　[17]Sun B，Karin M.NF-κB signaling，liver disease and hepatoprotective agents[J].Oncogene，2008，27（48）：6228-6244.
　　[18]Sun HQ，Yan D，Wang QN，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 attenuates disease severity and induces synoviocyte apoptosis in a concentration-dependent manner in rats with adjuvant-induced arthritis by inactivating the NF-κB signaling pathway[J].J Bone Miner Metab，2019，37（3）：430-440.
　　[19]Iwai K.Diverse roles of the ubiquitin system in NF-κB activation[J].Biochim Biophys Acta，2014，1843（1）：129-136.
　　[20]Min SY，Yan M，Du Y，et al.Intra-articular nuclear factor-κB blockade ameliorates collagen-induced arthritis in mice by elicitingregulatory T cells and macrophages[J].Clin Exp Immunol，2013，172（2）：217-227.
　　[21]Maurizi A，Rucci N.The osteoclast in bone metastasis：player and target[J].Cancers（Basel），2018，10（7）：pii：E218.
　　[22]Mediero A，Perez-Aso M，Cronstein BN.Activation of adenosine A（2A）receptor reduces osteo-clast formation via PKA and ER K1/2-mediated suppression of NF-κB nuclear translocateion[J].Brit J Pharmacol，2013，169（6）：1372-1388.
　　[23]Issemann I，Green S.Activation of anumber of the steroid receptor superfamily by peroxisome proliferators[J].Nature，1990，347（6294）：645-650.
　　[24]Li Y，Jin D，Xie W，et al.PPAR-γ and Wnt regulate the differentiation of MSCs into adipocytes and osteoblasts respectively[J].Curr Stem Cell Res Ther，2018，13（3）：185-192.
　　[25]Zhang Y，Mao X，Guo Q，et al.Pathway of PPAR-gamma coactivators in thermogenesis：A pivotal traditional Chinese medicine-associated target for individualized treatment of rheumatoid arthritis[J].Oncotarget，2016，7（13）：15 885-15 900.
　　[26]Byun SH，Lee JH，Jung NC，et al.Rosiglitazone-mediated dendritic cells ameliorate collagen-induced arthritis in mice[J].Biochem Pharmacol，2016，115：85-93.
　　[27]Ormseth MJ，Oeser AM，Cunningham A，et al.Reversing vascular dysfunction in rheumatoid arthritis：improved augmentation index but not endothelial function with peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist therapy[J].Arthritis Rheumatol，2014，66（9）：2331-2338.
　　[28]Giles JT，Danielides S，Szklo M，et al.Insulin resistance in rheumatoid arthritis：disease-related indicators and associations with the presence and progression of subclinical atherosclerosis[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（3）：626-636. 　　[29]Akune T，Ohba S，Kamekura S，et al.PPAR-γ insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors[J].J Clin Invest，2004，113（6）：846-855.
　　[30]Wan Y，Evans RM，Chong LW.PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice[J].Nat Med，2007，13（12）：1496-1503.
　　[31]Zou W，Rohatgi N，Chen TH，et al.PPAR-γ regulates pharmacological but not physiological or pathological osteoclast formation[J].Nat Med，2016，22（11）：1203-1205.
　　[32]Zhuang H，Zhang X，Zhu C，et al.Molecular mechanisms of PPAR-γ governing MSC osteogenic and adipogenic differentiation[J].Curr Stem Cell Res Ther，2016，11（3）：255-264.
　　[33]Nencioni A，Wesselborg S，Brossart P.Role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and its ligands in the control of immune responses[J].Crit Rev Immunol，2003， 23（1-2）：1-13.
　　[34]Bhat OM，Kumar PU，Rao KR，et al.Terminalia arjuna prevents interleukin-18-induced atherosclerosis via modulation of NF-κB/PPAR-γ mediated pathway in Apo E-mice[J].Inflammopharmacology，2017，26（2）：583-589.
　　[35]賈伟伟，刘春景.类风湿关节炎临床研究进展[J].新疆中医药，2017，35（5）：145-149.
　　（收稿日期：2019-08-15  本文编辑：任秀兰）
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