光动力疗法辅助机械清创或翻瓣术治疗种植体 周围炎短期疗效的Meta分析

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　　[摘要] 目的 采用Meta分析方法系統评价光动力疗法（PDT）辅助机械清创（MD）或翻瓣清创术（OFD）治疗种植体周围炎的短期临床疗效。 方法 计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网、万方及维普等数据库，检索PDT辅助MD或OFD治疗种植体周围炎临床疗效观察的随机对照试验（RCTs），检索时限从建库至2019年6月1日。由2名评价员根据纳入排除标准独立筛选文献，进行文献质量评价、提取数据并交叉核对，采用Revman5.3软件进行统计学分析。 结果 共纳入9篇RCTs，研究对象544例。Meta分析结果显示，与单独的MD或OFD相比，辅助应用PDT种植体周围炎患者的探诊深度（PD）减少[MD=0.52，95%CI（0.13，0.92），P=0.010]、临床附着丧失（CAL）获得[MD=0.36，95%CI（0.11，0.61），P=0.004]、探诊出血指数（BOP）减少[MD=4.96，95%CI（1.87，8.06），P=0.002]、改良龈沟出血指数（mSBI）降低[MD=0.53，95%CI（0.32，0.73），P<0.00001]更加显著，差异有统计学意义（P<0.05），而改良菌斑指数（mPLI）降低[MD=0.05，95%CI（-0.12，0.22），P=0.55]差异无统计学意义。与辅助局部用药（LDD）相比，辅助应用PDT患者各临床指标差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 PDT的辅助应用较单独的机械清创或翻瓣清创治疗种植体周围炎的临床疗效更佳，其效果与局部用药相当。
　　[关键词] 种植体周围炎;光动力疗法;机械清创;翻瓣术;Meta分析
　　[中图分类号] R783.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）09-0090-07
　　[Abstract] Objective To systematically evaluate the short-term clinical efficacy of photodynamic therapy（PDT） assisted mechanical debridement（MD） or open flap debridement（OFD） in the treatment of peri-implantitis by using meta-analysis method. Methods PubMed， The Cochrane Library， Embase， CNKI， Wanfang， and Weipu databases were retrieved. Randomized controlled trials（RCTs） of the clinical efficacy of PDT-assisted MD or OFD in the treatment of peri-implantitis were retrieved from the establishment of the database to June 1， 2019. The literature were screened according to the inclusion and exclusion criteria， evaluated， extracted and cross-checked by 2 reviewers independently. Statistical analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 9 RCTs were included and 544 patients were studied. Meta-analysis results showed that compared with MD or OFD alone， the probing depth（PD） of adjuvant PDT for patients with peri-implantitis reduced[MD=0.52，95%CI（0.13，0.92），P=0.010]，clinical attachment loss（CAL） obtained [MD=0.36，95%CI（0.11， 0.61）， P=0.004]， bleeding on probing（BOP） reduced [MD=4.96，95%CI（1.87，8.06），P=0.002]， modified sulcus bleeding index（mSBI） decreased [MD=0.53， 95%CI（0.32，0.73），P<0.00001] more significantly，and the difference was statistically significant（P<0.05）， but the modified plaque index（mPLI） decreased[MD=0.05，95%CI（-0.12，0.22），P=0.55]， and there was no significant difference. Compared with adjuvant local drug delivery（LDD）， there was no significant difference in clinical indicators of patients with adjuvant PDT（P>0.05）. Conclusion The auxiliary application of PDT is better than MD or OFD alone in the treatment of peri-implantitis. The effect is equivalent to that of LDD. 　　[Key words] Peri-implantitis;Photodynamic therapy;Mechanical debridement;Open flap debridement;Meta-analysis
　　随着口腔种植技术的普及，种植体周围炎的发生率也日益上升，研究表明28%～56%种植患者存在发生种植体周围炎的风险[1-2]。种植体周围炎是发生在种植体周围软硬组织的炎症，临床表现为探诊出血、肿胀、溢脓和深牙周袋，且影像学检查存在植体周围支持骨的丧失，是引起种植体的松动、脱落的主要原因[3-5]。目前种植体周围炎的治疗方法，包括机械清创（mechanical debridement，MD）、药物治疗、喷砂治疗、激光治疗等非手术方法和翻瓣清创术（open flap debridement，OFD）、切除性手术、引导组织再生术等手术治疗[6-8]。目前MD联合局部用药（local drug delivery，LDD）被认为是治疗种植体周围炎的有效手段[6]，但仍无法彻底清除菌斑生物膜，存在破坏性大、细菌耐药等缺陷，易造成牙龈退缩和骨组织损伤。因此，寻求更有效、微创、安全的治疗方法成为临床医生亟待解决的难题。
　　光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，其作用原理为：靶组织选择性摄取光敏剂，在低能量激光的照射下，激发态的光敏剂将能量传递给周围的氧，生成一系列活性氧物质（ROS），ROS与细菌内生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用并攻击细胞结构，从而导致细菌的死亡[9-10]。PDT早期主要用于肿瘤、口腔白斑、皮肤痤疮等疾病的治疗。近年来逐渐发现PDT的抗微生物作用，易进入深牙周袋、根分叉等器械较难到达的部位，具有高选择性、不易耐药、低毒、微创等优点而被逐渐应用于种植体周围炎的治疗[11-13]。然而，目前关于PDT辅助治疗种植体周围炎的临床疗效不确切，存在争议。本研究旨在采用循证医学的方法评价PDT联合MD或OFD治疗种植体周围炎的短期疗效，以期为PDT在临床上的应用提供参考。
　　1 资料与方法
　　1.1 文献纳入与排除标准
　　纳入标准：（1）公开发表的关于PDT辅助MD或OFD治疗种植体周围炎短期疗效观察的随机对照试验（RCTs）;（2）研究对象：①年龄≥18岁;②诊断为种植体周围炎的患者（包括软组织炎症及X线片示种植体颈部有骨的吸收）;③无严重的全身系统性疾病，女性未处于妊娠或哺乳期;④3个月内未进行种植体周围炎治疗、未服用过抗生素或非甾体类抗炎药;⑤随访时间为3～6个月;（3）干预措施：试验组为PDT联合MD或OFD，对照组为单独的MD或OFD，或者LDD联合MD或OFD;（4）临床结局指标：包括种植体周探诊深度（PD）、临床附着丧失（CAL）、探诊出血（BOP）、改良菌斑指数（mPLI）、改良龈沟出血指数（mSBI）。
　　排除标准：①综述、回顾性研究、病例报告、会议摘要、体外实验、动物实验研究等非RCTs;②重复发表的研究;③原始数据不完整的研究。
　　1.2 文献检索
　　文献检索策略采用主题词与自由词相结合的原则，检索The Cochrane Library、PubMed、Embase等英文数据库，中国期刊全文数据库（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang Data）等中文数据库，检索并收集建库至2019年6月1日以来公开发表的相关文献。英文检索词包括“Peri-implantitis”、“Peri-implant disease”、“Photodynamic therapy”;中文檢索词包括“种植体周围炎”、“光动力疗法”。
　　1.3 文献筛选与资料提取
　　由2名评价员根据纳入排除标准独立对文献进行筛选并提取文献资料，包括作者、发表年份、研究类型、患者年龄及吸烟情况、样本量、干预措施、结局指标等信息，如有分歧则商讨解决或由第三方协助判断。
　　1.4 纳入文献的方法学质量评价
　　2名评价员按照Cochrane系统评价手册[14]对纳入RCTs进行方法学质量评价，如有分歧，则通过与第三方讨论达成一致。每篇文献从以下7个方面进行评价：随机序列产生、分配隐藏、对研究人员施盲、对结局评估者施盲、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。各条目按“是”（低偏倚风险）、“不清楚”及“否”（高偏倚风险）作为评价结果。
　　1.5 统计学分析
　　采用Revman5.3软件对提取数据进行统计学分析。采用均数差（mean difference，MD）作为疗效分析统计量，并计算其95%置信区间（confidence intervals，CI），设定P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验（设检验水准α=0.1）对研究间异质性进行评价，同时结合I2定量判断异质性的大小。当P≥0.1，I2≤50%时，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析;反之，当P<0.1，I2>50%时，提示各研究间异质性显著，选择随机效应模型进行分析。利用亚组分析或敏感性分析来探索异质性来源和评估结论稳定性。本研究最终纳入文献不足10篇，不能进行漏斗图分析，因此未评估发表偏倚。
　　2 结果
　　2.1 文献检索结果
　　初检得到相关文献169篇，其中The Cochrane Library 46篇、PubMed 22篇、Embase 10篇、CNKI 64篇、维普12篇、万方15篇。剔除重复文献，阅读题目和摘要后排除156篇，剩余文献经全文阅读后排除4篇，最终纳入9篇RCTs，其中包含6篇英文[15-20]，3篇中文[21-23]。文献筛选流程和结果见图1。
　　2.2 纳入文献的一般特征 　　2名评价员独立提取文献资料并汇总，共纳入研究对象544例。所有研究的试验组均为PDT联合MD或OFD，7项研究[15-17，20-23]对照组为单独的MD或OFD，三项研究[18-19，21]的对照组为LDD联合MD或OFD。除Albaker等[16]随访时间为6个月、Esposito等[17]随访时间为4个月外，其余研究随访时间均为3个月。对于结局指标的报道，除1项研究[15]未报告PD外，其余研究均有报告PD减少量，其中3项研究[18-20]报告了CAL改变量，2项研究[15-16]报告了BOP减少量，5项研究[17，19，21-23]报告了mPLI改变量，4项研究[17，21-23]报告了mSBI减少量。纳入文献的一般特征见表1。
　　2.3 纳入研究的方法学质量评价
　　按照Cochrane系统评价手册对纳入研究进行偏倚风险评估，结果见表2。其中6项研究[16-17，19-22]被认为具有低偏倚风险，3项研究[15，18，23]被认为具有中等偏倚风险。
　　2.4 Meta分析结果
　　2.4.1 PD减少量的Meta分析  8项研究[16-23]（n=457）报道了PD减少量，见图2。随机效应模型（I2=87%）Meta分析结果显示，与单独的MD or OFD组相比，PDT组PD减少更为显著，差异有统计学意义[MD=0.52，95%CI（0.13，0.92），P=0.010];与LDD组相比，PDT组PD减少差异无统计学意义[MD=0.23，95%CI（-0.22，0.68），P=0.32]（图2），提示PDT的辅助应用较单独的MD或OFD短期内可明显改善种植體周探诊深度，其效果与局部用药相当。
　　2.4.2 CAL获得量的Meta分析  3项研究[18-20]（n=223）报道了CAL改变量，见图3。固定效应模型（I2=22%）Meta分析结果显示，与单独的MD相比，PDT组CAL获得更多，差异有统计学意义[MD=0.36，95%CI（0.11，0.61），P=0.004];与LDD组相比，PDT组CAL获得量差异无统计学意义[MD=0.10，95%CI（-0.28，0.49），P=0.59]（图3），提示PDT的辅助应用短期内较单独的MD可显著改善种植体周围炎患者的临床附着丧失水平，其效果与局部用药相当。
　　2.4.3 BOP减少量的Meta分析  2项研究[15-16]（n=84）报道了BOP百分比减少量，见图4。固定效应模型（I2=0%）Meta分析结果显示，与单独的MD or OFD组相比，PDT组BOP减少量更明显，差异有统计学意义[MD=4.96，95%CI（1.87，8.06），P=0.002]（图4），提示PDT的辅助应用较单独的MD或OFD短期内可显著改善种植体周围炎患者探诊出血指数。
　　2.4.4 mPLI减少量的Meta分析  5项研究[17，19，21-23]（n=250）报告了mPLI改变量，见图5。固定效应模型（I2=0%）Meta分析结果显示，与单独的MD or OFD组相比，PDT组mPLI减少量差异无统计学意义[MD=0.05，95%CI（-0.12，0.22），P=0.55];与LDD组相比，PDT组mPLI减少量差异无统计学意义[MD=-0.04，95%CI（-0.19，0.10），P=0.57]（图5），提示PDT的辅助应用短期内对种植体周围炎患者改良菌斑指数无改善。
　　2.4.5 mSBI减少量的Meta分析  4项研究[17，21-23]（n=210）报告了mSBI减少量，见图6。随机效应模型（I2=61%）Meta分析结果显示，与单独的MD or OFD组相比，PDT组mSBI减少量更为显著，差异有统计学意义[MD=0.53，95%CI（0.32，0.73），P<0.00001];与LDD组相比，PDT组mSBI减少量差异无统计学意义[MD=0.15，95%CI（-0.18，0.48），P=0.37]（图6），提示PDT的辅助应用较单独的MD或OFD短期内可显著改善种植体周围炎患者的改良龈沟出血指数，其效果与局部用药相当。
　　2.5 敏感性分析
　　采用Stata12.0软件对纳入指标（PD、mSBI）以随机效应模型进行敏感性分析，与固定效应模型分析结果相比无显著变化。在分析过程中依次剔除单个研究后，结果无明显差异，说明本研究Meta分析结果可靠，稳定性较好（图7～8）。
　　2.6 亚组分析
　　根据对照组不同采取亚组分析，共分为2个亚组。其中A亚组为MD or OFD组，B亚组为LDD+MD or OFD组。临床指标PD、CAL、mPLI及mSBI各组间I2分别为0%、16.5%、0%、72.5%（图2、3、5、6）。基于以上研究，除mSBI显示各研究间较高异质性外，可认为其余指标各研究间异质性较小，其异质性原因可能与对照组不同有关。
　　3 讨论
　　种植体周围炎是临床上常见的术后并发症，其治疗原则为消除菌斑生物膜、控制感染、修复骨缺损以实现新骨形成[24]。机械清创被认为是非手术或手术治疗种植体周围炎的金标准[25]，药物辅助可增强抗菌效果，但以上治疗手段通常不能彻底清除菌斑且存在一定局限性[26]，因此有必要寻求新的治疗方法以提高疗效。光动力疗法因其具有良好的抗微生物效应而广受关注。本研究系统评价了PDT的辅助应用是否对种植体周围炎的疗效有所改善。
　　研究结果表明，与单独的机械清创或翻瓣清创相比，辅助应用PDT短期内种植体周围炎患者的PD、BOP、mSBI减少更多，CAL获得更多，而mPLI减少差异无统计学意义;与局部用药相比，PDT的辅助应用在短期内对种植体周围炎患者的PD、CAL、mPLI、mSBI改变均无统计学差异，提示PDT的辅助应用对减少PD和控制炎症更为有效，临床附着再生也有较好的效果，而对菌斑控制无明显改善，其效果与辅助局部用药相当。这与 Sivaramakrishnan G等[27]所得出的Meta分析结果不一致，其研究认为机械清创术联合光动力疗法与其他干预措施相比，可显著减少临床附着丧失，而对探诊深度、菌斑指数及探诊出血指数无明显改善。这可能与研究样本量较小、随访时间较长等因素有关。9篇文献虽对种植体周围炎的纳入标准略有表述，但未形成统一，因此纳入的种植体周围炎严重程度不一，这可能是造成异质性的原因之一。另外，纳入研究PDT所用光源类型及波长、光敏剂类型及作用时间、照射时间及输出功率不尽相同，对照组局部用药种类亦不同，存在一定程度的临床异质性。其中4篇研究[15、19、21、23]纳入对象均为非吸烟患者，因此吸烟与否也是异质性来源之一。总而言之，本研究异质性来源可能与种植体周围炎严重程度、PDT应用参数、局部用药种类以及吸烟有关。 　　種植体周围炎是发生在种植体周围组织的细菌感染性疾病，其菌群主要与牙周炎的菌群相似，主要由伴放线聚集杆菌（Aa）、牙龈卟啉单胞菌（Pg）、中间普氏菌（Pi）等细菌构成[28]。2项研究[18、22]结果发现PDT可显著减少细菌微生物的数量甚至消除，这与Birang E等[29]、Azizi B等[30]研究结果一致，认为PDT的辅助应用短期内可减少种植体周围组织的微生物负荷，Fraga RS等[31]系统回顾研究也证实了这一结论。此外，1项研究[21]发现PDT可显著降低龈沟液内IL-1β及TNF-α水平，表明PDT可通过调解宿主的免疫防御反应，从而减轻炎症、促进软组织愈合及新骨形成[32]，与周琳怡等[33]研究结果一致。也有研究[34]发现，PDT辅助非手术治疗早期种植体周围炎，3个月后发现龈沟液内IL-1β水平无明显变化，与本研究结果不一致。因此PDT是否能有效降低龈沟液内炎症因子水平尚需进一步研究。
　　本Meta分析虽根据严格的纳入排除标准筛选文献，但仍存在以下局限性：①仅检索了已发表的中、英文文献，存在以其他语种发表的文献或灰色文献未被纳入的可能;②纳入的研究样本量较小（n=544），可能造成检验效能不足;③所有研究均未对研究者施盲，部分研究未提及分配隐藏方法，可能存在选择性偏倚;④在临床指标的检测上各结局评估者可能存在主观因素，故存在其他偏倚的可能性;⑤纳入研究的随访时间存在差异且较短，无法明确PDT辅助治疗种植体周围炎的远期疗效。
　　综上所述，基于当前的研究证据显示，光动力疗法辅助机械清创或翻瓣清创术可有效改善种植体周围炎的各临床指标，其效应与辅助局部用药相当，有望作为种植体周围炎新的辅助治疗手段。鉴于本研究的局限性，该结论尚需更多高质量、大样本、长时间的随机对照试验予以证实。
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　　（收稿日期：2019-12-17）
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