化疗对进展期胃癌免疫功能影响的研究进展

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　　【摘要】 胃癌是危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一， 手术与化疗均可降低胃癌的负荷， 但化疗会导致患者淋巴细胞降低， 造成胃癌患者的免疫功能降低， 近年来， 有相关研究发现， 机体通过多个机制改善与提升抗肿瘤免疫应答， 部分化疗药物对机体免疫治疗起到协同作用， 为此本文对常见的化疗药物对进展期胃癌患者免疫功能的影响进行综述。
　　【关键词】 化疗;进展期胃癌;免疫功能;免疫调节
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.15.087
　　胃癌是消化道恶性肿瘤之一， 在临床上较为常见。有数据表明[1]， 我国每年新增的胃癌患者高达100万， 死亡率仅次于肺癌。早期胃癌患者无特异性体征或症状， 少数患者仅出现消化不良症状。胃癌晚期在临床上又被称为进展期， 这也代表患者错失开展根治手术的最佳时间， 对于进展期患者， 往往采取免疫治疗、化疗、放疗等措施[2]。而化疗药物均会对淋巴细胞造成不良反应， 另外大部分化疗药物通过诱导凋亡的方式杀灭靶细胞， 传统临床认为坏死的肿瘤细胞为免疫耐受原， 因此患者在接受化疗后抵抗力会有所下降[3]。近年来， 随着对肿瘤细胞的进一步研究， 有学者指出， 化疗不但不造成淋巴细胞降低， 亦会重建集团免疫系统， 有助于淋巴细胞自稳增生， 诱导记忆样表型T细胞生成， 影响T细胞受体（TCR）多样性， 除此之外， 化疗药物会造成的肿瘤细胞死亡会造成免疫应答， 增强抗肿瘤免疫性， 并与免疫治疗起协同作用。
　　1 胃癌的流行病学
　　在全球范围内， 胃癌的发病几率存在较大的区域差异性， 中非地区胃癌发病率较低， 东欧、东亚及南美洲是胃癌的高发地区。但大部分地区胃癌发病率男女比例均为4∶1[4];我国是胃癌的高发地区， 同时有数据显示， 胃癌发病率呈逐年上升趋势发展， 在某些地域， 特别是重工业发达的城市， 胃癌发病率上升速度显著。在大部分发达国家， 近几十年中胃癌的发病率骤降， 例如美国， 胃癌发病率在目前最多见的癌肿中位居15， 根据美国癌症协会报道显示[5]， 胃癌占癌症死亡病例的1.5%～1.8%， 占新增癌症病例的1.0%～1.5%;胃癌的高发因素包含内因、外因， 内因有癌基因、遗传易感性、抑癌基因、代谢酶基因及细胞凋亡基因等。外因有饮食习惯、外界环境、生活习惯、慢性胃病史、幽门螺杆菌感染等。
　　2 化疗的免疫调节效应机制
　　2. 1 誘导T细胞增殖 淋巴细胞减少症是化疗最多见的不良反应， 随着临床研究的逐步深入， 有学者发现非遗传因素所致的淋巴细胞降低， 促使免疫系统重建， 增多抗原特异性T淋巴细胞， 抗肿瘤免疫应答增强。国外有学者指出[6]， 淋巴细胞降低所致的内环境自稳增殖， 能促使胃癌引发的T细胞无能逆转， 其可去除自稳增殖的T细胞中Treg细胞表达的抑制性分子[程序性死亡因子-1（PD-1）、转换生长因子-β1（TGF-β1）、
　　T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等]， 难以被诱导产生白细胞介素-10（IL-10）。
　　2. 2 Treg细胞表达降低 Treg细胞能在免疫调节及机体耐受中起到重要意义， 其在肿瘤免疫中可通过生成抑制因子或接触T细胞， 造成肿瘤免疫应答抑制。在动物实验中显示， 免疫治疗的效果与Treg细胞的降低有显著关系。
　　2. 3 抗原提呈增加 临床化疗药物通过诱导凋亡的方式杀灭靶细胞， 传统临床认为坏死的肿瘤细胞为免疫耐受原， 而如今研究表面， 凋亡细胞并不是耐受原， 其会诱发机体抗肿瘤免疫应答。有学者研究显示[7， 8]， 化疗药物介导的凋亡细胞可促使树突细胞成熟， 而成熟的树突细胞可活化T细胞， 引发免疫应答。此外， 凋亡的肿瘤细胞增多， 能显著提升抗原提呈细胞吞噬作用， 引发后期促进因子（APC）释放前炎性细胞因子， 形成肿瘤抗原的交叉提呈。
　　3 常见化疗药物的免疫调节效应
　　3. 1 阿霉素 随着近些年的研究显示， 阿霉素可显著加强外周血管单核细胞分泌IL-2， 间接的加强机体免疫调节能力。除此之外， 在动物模型研究中显示阿霉素可有效加强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应， 巨噬细胞的吞噬作用明显提升[9]。动物实体瘤研究发现， 予以阿霉素后， 分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的CT26 疫苗强化了CTL的杀灭能力， 从而提升肿瘤的治疗效果。证实化疗药物不会对小鼠自身免疫细胞造成损伤。
　　3. 2 环磷酰胺 环磷酰胺是一种DNA烷化剂， 在实体肿瘤与血液病的治疗中较为常见， 该药物能干扰肿瘤DNA功能， 阻滞肿瘤细胞S期， 起到抑制肿瘤DNA合成的作用。有学者表明[10]， 通过下调核转录因子叉头框蛋白P3（FOXP3）及糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体（GITR）的表达， 环磷酰胺能减低Treg细胞含量。此外环磷酰胺引发的凋亡肿瘤细胞能刺激免疫反应。
　　3. 3 多西他赛 多西他赛是一种紫杉类化合物抗肿瘤药物， 其可增强微管蛋白聚合作用， 阻滞微管解聚， 生成稳定的非功能性微管束， 破坏肿瘤细胞的有丝分裂以最终达到抗癌作用[11]。高浓度紫杉醇会造成树突细胞活性丧失， 但临床使用剂量对树突细胞损伤相对微小， 不会破坏吞噬及抗原提呈的表面分子表达。此外相较于紫杉醇多西他赛在细胞内的浓度显著提升（约3倍）， 并能在细胞内长时间滞留， 为此可显著改善患者生存率， 减少复发风险。
　　3. 4 吡柔比星 吡柔比星是一种新型蒽环类抗肿瘤药物， 该药物可对肿瘤DNA聚合酶α和β进行抑制， 从而有效阻碍核酸的合成， 避免核酸形成， 当吡柔比星嵌入肿瘤DNA双螺旋结构， 能全面抑制肿瘤DNA的复制和转录， 使肿瘤细胞终止在G2期， 最终导致肿瘤细胞凋亡。对机体免疫系统进行有效的调整， 平衡
　　T淋巴细胞亚群、提高T淋巴细胞活化水平， 改善患者的预后状况[12， 13]。 　　4 联合用药
　　4. 1 艾迪注射液 艾迪注射液是新型双相抗肿瘤药， 包含人参、去甲斑蝥素、黄芪、刺五加等中药成分。有学者指出， 人参中含有皂苷（Rg1、Rh1）， 其可促使抗原呈递能力增强， 促使DC-T细胞簇生成， 从而刺激初始T细胞形成， 同时人参皂苷Rg3具备相对较强的抗肿瘤作用， 且可显著加强免疫功能;刺五加具有多种皂苷及刺五加多糖， 可促使白细胞水平生成、加强抵抗力， 此外亦可提升应激等非特异性损害适应力;去甲斑蝥素引发较多种肿瘤细胞Cdc6蛋白降解;黄芪含有黄芪多糖， 其可加强网状内皮系统吞噬能力， 提高抗肿瘤活性能力[14]。房栋等[15]对老年进展期胃癌患者开展艾迪联合化疗治疗， 结果显示联合艾迪治疗方式相较于常规化疗， 可显著提升患者免疫能力， 但对患者的生存率无显著影响。
　　4. 2 参芪扶正注射液 参芪扶正注射液是从人参、黄芪中提取的有效成分制备而成的。有研究发现， 参芪扶正注射液能够加强动物模型单核巨噬细胞的吞噬功能[16]。郭运来等[17]对进展期胃癌化疗的患者进行参芪扶正注射液联合治疗， 结果显示该方式治疗后患者机体CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著升高， 不良反应较小， 证实该治疗方式可显著提升患者免疫功能， 改善生活质量。胡培[18]对进展期胃癌患者开展参芪扶正注射液辅助化疗， 结果证实参芪扶正注射液可显著提升临床治疗效果， 改善患者免疫功能。
　　5 讨论
　　随着我国居民自我保健意识的不断增强， 医疗水平的逐步提升， 胃癌早期诊断率准确率也随之稳定提升。但因吸烟、文化、高盐饮食、幽门螺杆菌感染等因素， 造成胃癌发生率居高不下， 仍有较多患者诊断初期已处于进展期， 错失手术根治的良机， 但目前临床治疗方案并未给胃癌进展期患者带来明显的生产收
　　益[19， 20]。
　　临床针对进展期胃癌患者选择适宜的化疗药物时， 不但要考虑药物对肿瘤细胞的毒性作用， 亦要侧重药物是否存在免疫抑制。目前如何将免疫治疗与化疗科学、有序的结合仍是临床热议的重点问题。大规模临床应用仍有很多问题需解决， 但相信该领域研究将为肿瘤免疫生物治疗带来希望。
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　　[收稿日期：2020-01-19]
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