阿帕替尼+卡培他滨小剂量联合放疗治疗老年食管癌的临床疗效分析

来源:用户上传      作者:

　　【摘要】 目的 探讨阿帕替尼+卡培他滨小剂量联合放疗方案在老年食管癌的临床疗效。方法 60例老年拒绝手术和不能手术且不愿接受静脉全身化疗的食管癌患者， 根据治疗方法不同分为A组（27例）和B组（33例）。A组采用阿帕替尼+卡培他滨+三维适形放疗， B组采用卡培他滨+三维适形放疗。观察比较两组患者的近期疗效、不良反应发生情况以及放疗不良反应。结果 A组客观缓解率（ORR）88.89%高于B组的66.67%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。A组发生高血压5例（18.51%）， 其中Ⅲ级1例;手足综合征4例（14.81%）， 无Ⅲ～Ⅳ级不良反应;蛋白尿6例（22.22%）， 无Ⅲ～Ⅳ级不良反应;骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ级不良反应2例;消化道反应9例（33.33%）， 其中Ⅲ级不良反应2例;A组发生放射性食管炎11例（40.74%）。B组均无出现高血压、手足综合征、蛋白尿发生;骨髓抑制不良反应19例（57.58%）， 其中Ⅲ级1例， Ⅳ级1例;消化道反应30例（90.91%）， 其中Ⅲ级不良反应3例， Ⅳ级2例;B组发生放射性食管炎有26例（78.79%）。A组高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反应及放射性食管炎发生率均低于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 应用阿帕替尼+卡培他滨小剂量联合三维适形放疗方案治疗老年食管癌， 效果较佳， 提高患者的无疾病进展生存， 同时减少药物不良反应的发生率， 提高患者生存质量， 增加患者对治疗耐受性和依从性， 不失为老年食管癌患者的一种选择。
　　【关键词】 阿帕替尼;卡培他滨;晚期食管癌;临床疗效;不良反应
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.26.055
　　食管癌是我国临床当中最常见的消化道恶性肿瘤之一， 国家癌症中心最新恶性肿瘤流行病学调查[1]报道男性食管癌发病率和死亡率排第五， 女性发病率和死亡率低于男性， 30岁以前恶性肿瘤发病率相对较低;食管癌发病率随年龄逐渐上升， 老年人居多。进行性吞咽困难是其典型的临床表现， 严重影响到患者的生活质量。食道癌的治疗首选手术治疗， 而老年食管癌患者因吞咽困难， 出现营养失衡， 机体免疫功能低下， 同时在就诊发现往往是局部晚期， 再老年患者多伴有其它基础疾病， 对手术耐受性差， 术后并发症多， 患者及家属常拒绝手术治疗;因而放化疗是目前常选用的综合治疗方案;静脉全身化疗出现的严重毒副反应， 使得患者终止治疗;因此， 本院自2016年开始对拒绝手术和不能手术且不愿接受静脉全身化疗的老年患者， 给予三维适形放疗再辅以阿帕替尼+卡培他滨治疗。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 回顾性分析本院2016年1月～2018年12月收治的60例老年拒绝手术和不能手术且不愿接受静脉全身化疗的食管癌患者临床资料， 患者均病理确诊为食管鳞癌;患者卡氏（KPS）评分≥70分， 预计生存期>6个月;根据治疗方法不同分为A组（27例）和B组（33例）。A组男20例， 女7例;B组男21例， 女12例。两组一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。所有接受治疗的患者均自愿， 并签署了知情同意书。
　　1. 2 方法 A组采用阿帕替尼（商品名：艾坦， 江苏恒瑞医药股份有限公司） +卡培他滨+三维适形放疗。阿帕替尼：250 mg/次， 1次/d， 卡培他滨：40 mg， b.i.d.， 餐后30 min服用， 连续3周， 停药1周， 4周为1个周期;与三维适形放疗同步。B组采用卡培他滨+三维适形放疗， 卡培他滨：1000 mg/m2， b.i.d.， 亦餐后30 min服用， 连续3周， 停药1周， 4周为1个周期;与三维适形放疗同步。三维适形放疗方案：放疗靶区GTV：影像学可见肿瘤区;CTV：GTV向上2.0 cm， 向下3.0 cm， 前后左右外扩0.6～0.8 cm;PTV：CTV基础上外扩0.5 cm;放射剂量：95% PTV 60 Gy/30次;危及器官：双肺V20≤27%， V30≤20%， 脊髓剂量≤45 Gy;心脏V40≤40%。按照患者病情的严重程度进行调整剂量。在同步放化疗治疗过程中， 针对出现的并发症， 视并发症分级给予相应的处理。所有患者在放疗结束后1个月复查食管造影片及CT或磁共振成像（MRI）评价疗效。
　　1. 3 观察指标及判定标准 观察比较两组患者的近期疗效、不良反应发生情況以及放疗不良反应。采用WHO实体瘤的治疗效果判断标准评判患者的临床疗效， 分四个等级：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及疾病进展（PD）;ORR=（CR+PR）/总例数×100%。放疗不良反应表现在放射性食管炎。所有患者均有随访。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组患者近期疗效比较 A组ORR 88.89%高于B组的66.67%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 两组不良反应发生率比较 A组不良反应多发生在Ⅰ～Ⅱ级， Ⅲ～Ⅳ级不良反应较少， 高血压5例（18.51%）， 其中Ⅲ级1例;手足综合征4例（14.81%）， 无Ⅲ～Ⅳ级不良反应;蛋白尿6例（22.22%）， 无Ⅲ～Ⅳ级不良反应;骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ级不良反应2例;消化道反应9例（33.33%）， 其中Ⅲ级不良反应2例;A组发生放射性食管炎11例（40.74%）。B组均无出现高血压、手足综合征、蛋白尿发生;骨髓抑制不良反应19例（57.58%）， 其中Ⅲ级1例， Ⅳ级1例;消化道反应30例（90.91%）， 其中Ⅲ级不良反应3例， Ⅳ级2例;B组发生放射性食管炎有26例（78.79%）。A组高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反应及放射性食管炎发生率均低于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。 　　3 讨论
　　目前食管癌的治疗方式首选手术， 但对于老龄患者由于基础疾病的影响及对手术并发症的担忧， 令患者及家属往往拒绝手术;因此同步放化疗成为拒绝手术的食管癌患者的首选治疗方案;而细胞毒药物由于消化道、血液方面等不良反应较高， 严重影响了患者治疗期间的生活质量， 导致患者的依从性差， 从而影响到了整体的治疗方案实施。在临床常见由于患者不能耐受治疗并发症而放弃治疗。在不影响治疗效果， 同时减少治疗中的并发症， 提高患者的依从性和选择患者能耐受的药物[2]， 是临床医师首先考虑的问题。
　　卡培他滨联合三维适形放疗治疗老年食管癌或术后复发常见报道[3， 4];卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶衍甲酸酯， 无细胞毒性， 药物通过体内肠道黏膜吸收， 在肿瘤组织内的胸苷磷酸化酶的作用下， 转化成具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶起抗肿瘤作用， 同时其对化疗不敏感的乏氧区活性增高， 具备高选择性及特异性， 使得正常器官组织的损害减少;有研究表明卡培他滨与放疗联合能起到空间与时相的协同作用[5];但亦有报道出现消化道反应发生率高达68%[6]。
　　阿帕替尼是我国自主研制的一种小分子血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）2酪氨酸激酶抑制剂， 对多种合成激酶通路以及癌细胞损伤后修复产生抑制效果， 针对表皮生长因子受体信号传导实施阻碍， 减慢癌细胞的繁殖速度， 最终促进癌细胞的死亡;且对肿瘤的血管新生有抑制作用， 降低癌细胞的侵略;目前阿帕替尼单药用于多种晚期恶性肿瘤治疗， 起到一定的疗效;有报道卡培他滨与替吉奥联合治疗复发转移食管癌总有效率达51.06%， 两药联合有协同作用[7]。宋东等[8]研究表明阿帕替尼小剂量（250 mg）与常规剂量（500 mg）治疗恶性肿瘤， 两者中位无进展生存（PFS）时间及中位从随机化开始至因任何原因引起死亡（OS）时间差异均无统计学意义（P>0.05）， 但总体不良反应发生情况比较， 差异有统计学意义（P<0.05）。
　　本研究结果显示， A组ORR 88.89%高于B组的66.67%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。与阿帕替尼能增强食管鳞癌放射敏感性有关， 其机理可能与通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通道中关键靶点来影响细胞的放射敏感性[9];表明两药联合放疗有很好的协同作用;阿帕替尼减少剂量后出现的高血压、手足综合征及蛋白尿常见不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级， 其中仅有1例给予降压治疗， 不需要做停药处理;A组高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反应及放射性食管炎发生率均低于B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。与药物剂量减少有关;表明减少阿帕替尼及卡培他滨剂量不影响疗效， 但可降低药物的不良反应， 提高患者生活治疗， 从而增加患者的耐受性及依从性。而且可以根据患者经济情况在放疗结束后继续小剂量阿帕替尼联合卡培他滨维持治疗， 以提高患者的远期生存;阿帕替尼+卡培他滨组放射性食管炎发生率低于卡培他滨组， 表明阿帕替尼对食管癌除有增敏性， 可能对食管黏膜有保护性， 其机制目前不清楚， 可否减少放射剂量尚需进一步研究;但本研究样本量偏少， 后期尚需增加样本减少偏差。从目前看， 仍然值得临床在老年食管癌患者中使用。
　　综上所述， 应用阿帕替尼+卡培他滨小剂量联合三维适形放疗方案治疗老年食管癌， 效果较佳， 提高患者的无疾病进展生存， 同时减少药物不良反应的发生率， 提高患者生存质量， 增加患者对治疗耐受性和依从性， 不失为老年食管癌患者的一种选择。
　　参考文献
　　[1] 郑荣寿， 孙可欣， 张思维， 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中国肿瘤杂志， 2019， 41（4）：19-28.
　　[2] 王俐， 谭礼蓉. 老年患者用药不依从性原因分析及对策. 重庆医学， 2007， 36（2）：154-155.
　　[3] 錢芳， 付正传， 杨旭环. 三维适形放疗联合卡培他滨治疗老年局限期食管癌的临床观察. 中外医学研究， 2010， 8（11）：1-2.
　　[4] 张学苗， 薛惠， 邵艳萍. 卡培他滨同步三维适形放疗治疗老年食管癌根治术局部复发的临床观察. 中国药房， 2013， 24（22）：2075-2077.
　　[5] 张德智， 王璐瑶， 梁怀红. 卡培他滨化疗联合三维适形放疗对食管癌的疗效观察. 现代消化及介入治疗， 2018， 23（2）：223-224.
　　[6] 柳文戈. 阿帕替尼联合放射治疗对老年中晚期食管癌的治疗价值研究. 中国药物与临床， 2017， 17（2）：269-271.
　　[7] 韩瑜鹏， 毋子亭， 彭志霞. 阿帕替尼联合替吉奥治疗复发转移食管癌的疗效临床. 实用中西医结合临床， 2019， 19（9）：39-41.
　　[8] 宋东， 杨晓玲， 冯慧晶， 等. 低剂量阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的安全性及有效性分析. 肿瘤研究与临床， 2019， 31（7）：469-473.
　　[9] 孔泽， 汪建林， 孙志强， 等. 阿帕替尼对食管鳞癌ECA-109细胞及其干性细胞辐射敏感性的影响及机制探讨. 中华放射医学与防护杂志， 2018， 38（3）：161-167.
　　[收稿日期：2020-04-07]
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15329811.htm