含左氧氟沙星方案治疗复治肺结核的效果及对血清IFN-γ及OPN的影响

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　　 【摘要】 目的：探究含左氧氟沙星方案治療复治肺结核患者的临床效果及对血清干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）的影响。方法：选取2018年1月-2019年1月于笔者所在医院接受治疗的114例复治涂阳的肺结核患者，按照随机数字表法分为两组，各57例。两组均给予3HRZE/6HRE常规治疗，在此基础上，对照组加用3个月阿米卡星，0.6 g/次，1次/d，肌注;观察组加用左氧氟沙星，0.2 g/次，3次/d，治疗9个月。观察两组临床疗效、痰菌转阴和空洞闭合情况、血清IFN-γ和OPN水平及不良反应情况。结果：治疗后，观察组总有效率为91.2%，显著高于对照组的77.2%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组痰菌转阴率为89.5%，高于对照组的73.7%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组空洞闭合率为73.7%，高于对照组的54.4%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组血清IFN-γ和OPN水平均较治疗前下降，且观察组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组不良反应发生率为23.6%，低于对照组的28.1%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：左氧氟沙星联合常规抗结核治疗方案用于复治肺结核患者中的临床效果良好，可调节机体细胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平。
　　 【关键词】 左氧氟沙星 肺结核 干扰素-γ 骨桥蛋白
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.003 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）23-000-04
　　 Effect of Levofloxacin-containing Regimen in the Treatment of Retreated Tuberculosis and Its Effect on Serum IFN-γ and OPN/LUO Yongqiang， LIN Dongzi， KONG Xiangyu， MEI Yuezhi， LI Yumei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -10
　　 [Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Levofloxacin-containing regimen in the treatment of retreated tuberculosis patients and its effect on serum interferon-γ （IFN-γ） and osteopontin （OPN）. Method： A total of 114 cases of retreated smear-positive tuberculosis patients who were treated in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and divided into two groups according to random number table method， 57 cases in each group. Both groups were given 3HRZE/6HRE conventional treatment. On this basis， the control group was given Amikacin for 3 months， 0.6 g each time， 1 times per day， intramuscular injection. The observation group was given Levofloxacin for 9 months， 0.2 g each time， 3 times per day. The clinical efficacy， the sputum bacteria turned negative and the cavity closed， the levels of serum IFN-γ and OPN and adverse reactions of the two groups were observed. Result： After treatment， the total effective rate in the observation group was 91.2%， which was significantly higher than 77.2% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the sputum bacteria turned negative rate in the observation group was 89.5%， which was significantly higher than 73.7% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The cavity closed rate in the observation group was 73.7%， which was significantly higher than 54.4% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IFN-γ and OPN of the two groups decreased compared with those before treatment， and the observation group were significant lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 23.6%， which was lower than 28.1% of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Levofloxacin combined with conventional anti-tuberculosis treatment regimen has a good clinical efficacy in retreated tuberculosis patients， which can adjust the body’s cellular immunity and reduce the levels of serum IFN-γ and OPN. 　　 [Key words] Levofloxacin Tuberculosis Interferon-γ Osteopontin
　　 First-author’s address： The Sixth People’s Hospital of Dongguan City， Dongguan 523008， China
　　 结核病是一种严重危害公众身体健康的传染病，是由结核杆菌感染人体肺组织的慢性感染性疾病，近年来发病率逐年增高[1]。而复治涂阳的肺结核患者是结核病耐药性产生的重要来源，结核病耐药是当前防治结核病过程中的巨大挑战，是结核病控制的难点。复治肺结核患者因用药史不同，可引起自身耐药性的差异，表明当前临床正在实施的标准化复治方案可能对部分复治阳性患者治疗无效[2]。因此，对复治涂阳的肺结核患者进行有效治疗显得格外重要。左氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗生素，能够有效抑制结核杆菌的DNA旋转酶，阻止细菌DNA的复制与合成，具有快速杀菌的作用，可显著提高肺结核患者痰菌转率，病灶吸收率及空洞闭合率，具有良好的临床疗效[3]。在肺结核的发病机制中，细胞免疫发挥着重要作用，其中骨桥蛋白（osteopontin，OPN）与细胞免疫的启动密切相关，可以诱导机体Th1细胞介导免疫反应。Th1细胞主要通过分泌细胞因子发挥作用，如干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）可通过诱导机体巨噬细胞的杀菌活性而达到清除结核杆菌的作用[4]。为研究左氧氟沙星用于治疗复治涂阳肺结核患者的临床效果及对血清IFN-γ和OPN的影响，报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 选取2018年1月-2019年1月于笔者所在医院接受治疗的114例复治涂阳的肺结核患者。纳入标准：（1）符合文献[5]复治涂阳的肺结核诊断标准;（2）非连续治疗大于1个月的排菌患者;（3）年龄>18岁;（4）无听力损伤;（5）可坚持随访并积极配合。排除标准：（1）妊娠或哺乳期;（2）伴有严重的肝肾疾病;（3）对研究中所用药物过敏;（4）拒绝签署知情同意书。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各57例。两组性别、年龄、体重及病灶数目比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
　　1.2 方法
　　 两组均给予3HRZE/6HRE常规治疗：H为异烟肼（北京市永康药业有限公司，国药准字H11020585，规格：100 mg），
　　0.3 g/次，1次/d，口服;R为利福平（北京曙光药业有限责任公司，国药准字H11021062，规格：0.15 g），0.45 g/次，1次/d，
　　口服;Z为吡嗪酰胺（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020800，规格：0.25 g），1.5 g/次，1次/d，口服;E为乙胺丁醇（北京曙光药业有限责任公司，国药准字H11021034，规格：0.25 g），0.75 g/次，1次/d，口服。在此基础，对照组加用3个月阿米卡星（北京曙光药业有限责任公司，国药准字H11021034，规格：0.2 g），0.6 g/次，1次/d，肌注。观察组加用左氧氟沙星（浙江医药股份有限公司，国药准字H10970045，规格：0.1 g），0.2 g/次，3次/d，治疗9个月。
　　1.3 观察指标及评价标准
　　 （1）临床疗效。根据患者治疗后症状、体征和病灶吸收情况进行评价，分为痊愈：临床症状和体征均消失或基本消失，胸部X线片显示病灶吸收面积大于原病灶90%;显效：临床症状和体征均明显好转，胸部X片显示病灶吸收面积为原病灶的50%～90%;有效：临床症状和体征好转，胸部X线片显示病灶吸收面积小于原病灶50%;无效：临床症状和体征均无改善甚至加重，胸部X线片显示病灶未吸收，甚至增大或出现新病灶[6]。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。（2）痰菌转阴和空洞闭合情况。痰菌转阴标准：治疗结束后连续两个月检测痰菌为阴性且不再复阳。空洞闭合情况：于治疗前后行胸部X线片检查，通过对比进行评估。（3）血清IFN-γ和OPN水平。分别在治疗前后抽取两组晨起空腹肘靜脉血4 ml送检，以2 500 r/min离心20 min，取上层清液放置于-70 ℃的冰箱内待检。采用双抗体酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IFN-γ和OPN，试剂盒产自武汉博士德公司，操作过程严格按照流程进行。（4）不良反应。治疗期间，两组需每月化验血尿常规和肝肾功能，询问并记录患者在用药期间出现的不良反应。
　　1.4 统计学处理
　　 采用SPSS 23.0统计学软件对研究数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组临床疗效比较
　　 观察组总有效率为91.2%，显著高于对照组的77.2%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.2 两组治疗后痰菌转阴和空洞闭合情况比较
　　 观察组治疗后痰菌转阴率为89.5%，显著高于对照组的73.7%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后空洞闭合率为73.7%，高于对照组的54.4%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
　　2.3 两组治疗前后血清IFN-γ和OPN水平比较
　　 两组治疗前血清IFN-γ和OPN水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后血清IFN-γ和OPN水平均较治疗前下降，且观察组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
　　2.4 两组不良反应情况比较
　　 观察组不良反应发生率为23.6%，略低于对照组的28.1%，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。 　　3 讨论
　　 肺结核是由结核分枝杆菌侵袭、感染人体所致，病理特征为肺部出现增生性的组织反应、渗出和干酪样坏死，主要临床表现为低热、盗汗、咳嗽、咯血、消瘦等，治疗周期较长，尤其复治涂阳的肺结核患者更是困扰临床的一大难题。临床应选择安全、有效的治疗方案，保证治疗效果，降低对抗结核药物的耐药性，减轻药物不良反应[7]。
　　 左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋异构体，对结核菌的抑制活性是氧氟沙星的两倍，且和其他抗结核药物具有协同作用[8]。另外，左氧氟沙星具有吸收快、广泛分布、血药浓度高、持续时间长等特点，在巨噬细胞内可发挥聚集作用，在呼吸道黏膜和肺组织有蓄积性，可高于最低抑菌浓度。因此，左氧氟沙星在感染肺组织中的浓度超过同期血药浓度[9]。左氧氟沙星对突变的耐药率较低，毒副作用较小，和其他抗结核药物间未发现交叉耐药的情况。Ray[10]研究表明，左氧氟沙星是当前治疗肺结核尤其是复治涂阳和耐多种药物肺结核患者的重要药物之一。本研究结果同样证明，观察组在常规治疗基础上加用左氧氟沙星取得了较好的临床效果，且痰菌转阴率和空洞闭合率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。
　　 干扰素（interferon，IFN）是一种常见的广谱抗病毒剂，可以通过间接作用杀灭致病菌，进入人体后可作用于细胞表面受体，刺激细胞产生抗病毒蛋白，进而抑制病毒DNA复制增殖;此外，干扰素还可以增强巨噬细胞、T淋巴细胞等活性，提高机体免疫力，从而强而有效地抑制致病菌和病毒增殖[11]。干扰素是由单核细胞与淋巴细胞产生的细胞因子，能够影响细胞增殖与分化，从而对机体免疫系统进行调节[12]。IFN-γ是1973年在淋巴细胞培养基中发现的一种干扰素，因其抗原性不同于以往的干扰素，故命名为2型干扰素，并于1980年统一改名为γ干扰素。IFN-γ可加强脂多糖诱导白细胞介素-1（IL-1）的转录翻译及分泌，从而实现机体抗菌、抗病毒、抗增殖的活性，具有显著的免疫调节作用[13]。本研究发现，治疗前两组血清IFN-γ水平均显著高于正常值，与患者感染结核分枝杆菌及机体免疫功能被激发相关;治疗后，两组血清IFN-γ水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05）。分析原因，左氧氟沙星通过抑制结核杆菌的DNA解旋酶活性而阻止DNA的复制与合成，可导致细菌死亡并提高机体免疫功能，降低血清IFN-γ水平。
　　 当感染结核分枝杆菌后，机体会激活巨噬细胞与淋巴细胞并使其聚集于感染部位，吞噬并杀灭结核杆菌。在淋巴细胞与巨噬细胞活化早期阶段可产生大量OPN[14]。OPN是一种促炎因子，可刺激细胞肿瘤坏死因子、IL-18、IL-12等炎症因子的分泌，促进T细胞分化成Th1细胞，在结核杆菌所致的肺损伤中起着至关重要的作用，可帮助机体免疫反应清除结核杆菌[15]。OPN与增强机体抵抗结核感染的能力相关。本研究结果显示，治疗前两组血清OPN水平均明显高于正常水平，说明OPN参与结核病的发病过程，并启动了细胞免疫。而治疗结束后，两组血清OPN水平均较治疗前下降，且观察组下降幅度更显著（P<0.05），可能机制为左氧氟沙星协同抗结核药物能够刺激机体产生调节性T细胞，从而抑制机体特异性的细胞免疫，减少淋巴细胞与巨噬细胞的活化，降低血清OPN水平[16]。同吴璇等[17]的研究成果基本一致。左氧氟沙星不仅对肺结核初发和复发患者的临床效果较好，还能够有效预防肺结核感染，且对服用患者的肝肾毒性较小，可降低肝肾功能损害、消化道症状、皮疹、头晕、耳鸣等并发症发生率，患者均可耐受[18]。
　　 综上所述，将左氧氟沙星联合常规抗结核治疗方案用于复治肺结核患者中的临床效果良好，能够改善临床症状，显著提高痰菌转阴率和空洞闭合率，抑制机体细胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平，患者可耐受药物的不良反应，值得在临床中应用推广。
　　参考文献
　　[1] Chandra T J，Selvaraj R，Sharma Y V.Same-day sputum smear micros copy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis：direct vs. concentrated smear [J].International Journal of Tuberculosis & Lung Disease，2016，20（2）：247-251.
　　[2]杜建，韓喜琴，舒薇，等.复治菌阳肺结核患者治疗成功后再次复发的危险因素分析[J].中国防痨杂志，2019，41（6）：624-631.
　　[3]时洁，耿晓康.联合应用不同氟喹诺酮药物治疗老年耐药肺结核的效果[J].国际老年医学杂志，2019，40（2）：72-74，95.
　　[4]杨万福，张菊侠.活动性肺结核患者外周血CD4+、CD8+T细胞表达干扰素γ的研究[J].国际呼吸杂志，2019，39（1）：26-30.
　　[5]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会.肺结核基层诊疗指南（2018年）[J].中华全科医师杂志，2019，18（8）：709-717.
　　[6]何涛.含左氧氟沙星、利福喷丁化疗方案对复治涂阳肺结核的临床疗效研究[J].国际呼吸杂志，2016，36（24）：1855-1857.
　　[7]王玉红，王智慧，董雅坤，等.初次复治肺结核患者出现耐药的原因分析[J].安徽医药，2017，21（12）：2323-2325.
　　[8]梁冰，梁启德，张凤玲，等.利福平与左氧氟沙星在复治涂阳肺结核治疗中的相互作用[J].实用医学杂志，2017，33（6）：967-970.
　　[9] Boyanova L，Yordanov D，Ouzounova-Raykova V，et al.Activity of Delafloxacin versus that of Levofloxacin against anaerobic and microaerophilic isolates[J].Anaerobe，2020，62（15）：1561-1565. 　　[10] Ray A.Imaging in diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis [J].The Indian Journal of Radiology and Imaging，2015，25（4）：474-475.
　　[11]謝莉，杜凤娇，杨新婷，等.全血γ-干扰素释放试验对活动性结核病的辅助诊断价值研究[J].国际呼吸杂志，2018，38（3）：169-173.
　　[12]陈诚，卢鑫，张秀伟.γ-干扰素释放试验在结核病中的应用[J].国际呼吸杂志，2018，38（3）：219-224.
　　[13] Zhang L J，Li W，Sun Y Y，et al.Activation of activating Fc gamma receptors down-regulates the levels of interferon β，interferon γ and interferon λ1 in porcine alveolar macrophages during PRRSV infection[J].International Immunopharmacology，2020，81（5）：34-40.
　　[14] Wang K X，Denhardt D T.Osteopontin：role in immune regulation and stress responses[J].Cytokine & Growth Factor Reviews，2008，19（5-6）：333-345.
　　[15]杨惠卫，李冬雷，李润浦，等.莫西沙星联合纤维支气管镜药物灌注治疗耐多药肺结核的临床效果及对患者免疫功能和炎性因子水平的影响[J].中国医药，2019，14（9）：1336-1339.
　　[16]公维亮，赵永华，邵泓鑫.耐多药肺结核患者外周血调节性T细胞及表面共刺激分子的表达及作用探讨[J].临床肺科杂志，2019，24（10）：1886-1891.
　　[17]吴璇，王勃，毛晓辉，等.左氧氟沙星与吡嗪酰胺治疗肺结核合并糖尿病的临床比较[J].药物评价研究，2016，39（4）：660-663.
　　[18]李达.左氧氟沙星与吡嗪酰胺治疗复治肺结核合并糖尿病的临床效果比较[J].中国医学创新，2019，16（3）：96-99.
　　（收稿日期：2020-05-27） （本文编辑：李盈）
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