lncRNA作为ceRNA在疾病中的研究进展
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【摘 要】lncRNA作为ceRNA在多种疾病中发挥作用，例如在膀胱癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等各種肿瘤细胞中均存在。lncRNA可能成为治疗和诊断各种恶性肿瘤的靶点。因此对于此长链非编码RNA的进行深入研究可以更加充分了解肿瘤的发病机制，达到对肿瘤基因的有效控制具有非常重要的临床意义。
【关键词】长链非编码RNA;恶性肿瘤;竞争性内源RNA
中图分类号： R734.2 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）10-0192-002
DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.10.083
Research Progress of lncRNA as a CeRNA in Various Diseases
ZENG Pan-ke1 YIN Fan1 LI Chang1 LI Hui-jin2*
（1.College of Pharmacy，Xi’an Medical University，Xi’an ShaanXi 710021，China;
2.Institute of Basic and Translational Medicine，Xi’an Medical University，Xi’an ShaanXi 710021，China）
【Abstract】lncRNA is expressed as a ceRNA in various diseases， for example， in various cancer cells such as bladder cancer， lung cancer， liver cancer， and breast cancer. lncRNA may be a target for the treatment and diagnosis of various malignancies. Therefore， in-depth study of this long-chain non-coding RNA can fully understand the pathogenesis of tumors， and it has very important clinical significance to achieve effective control of tumor genes.
【Key words】Long-chain non-coding RNA; Malignant tumor; CeRNA
0 前言
尿路上皮癌胚抗原1 （UCA1） 是在膀胱癌中首先被发现的特异性表达的长链非编码RNA，定位于细胞浆内， 对调控下游基因的蛋白质合成过程可能起着重要作用[1]。肿瘤细胞可以在lncRNAs的帮助下， 抑制肿瘤抑制因子的作用， 使有关促进肿瘤生长的基因表达激活。越来越多的研究表明lncRNAs在调控基因表达、平衡转录促进因子和抑制因子、维持细胞稳态、形成细胞结构等方面起着举足轻重的作用。lncRNA的成为治疗预防肿瘤的一个重要靶点。
1 lncRNA在疾病中的作用
1.1 lncRNA在心血管疾病中的研究
病理性心肌肥厚是心衰的前期病变， 是心力衰竭、脑卒中、冠心病、猝死等的独立危险因素。有研究发现，一个在心脏富集的长链非编码lncRNA-Chaer， 对心肌肥厚的发展起着至关重要的作用[1]。Chaer与PRC2的催化亚基直接相互作用， 干扰PRC2靶向基因组位点， 从而抑制了心肌肥厚相关基因启动子区上的组蛋白H3赖氨酸27甲基化。心肌梗死是在冠状动脉病变的基础上， 冠状动脉的血流急剧减少或中断， 使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血， 最终导致心肌的缺血性坏死[2]。
1.2 lncRNA与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是指内膜下脂质沉积， 伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖， 逐步发展形成动脉粥样硬化斑块的广泛性动脉病变[3]。张睿等发现 lncRNA在动脉粥样硬化斑块中表达水平出现异常改变， 且与内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖和脂质代谢等密切相关， 从而参与调节动脉粥样硬化的发生发展[4]。
1.3 lncRNA在儿科疾病中的研究
1.3.1 lncRNA与小儿白血病
lncRNA MONC和MIR100HG在急性白血病细胞高表达。在儿童AML患者提取的骨髓样本中，Cao等发现了大量差异表达的lncRNAs和mRNA。儿童急性淋巴细胞性白血病是儿童最常见的癌症，尽管治愈率为高， 但仍然是儿科疾病死亡的主要原因之一[5]。结果表明，lncRNAs至少在小儿CALL中可能有新的未知的治疗潜力。
1.3.2 lncRNA与骨肉瘤
骨肉瘤（osteosarcoma， OS）是儿童和青少年最常见的原发性骨肿瘤。Chen F等在本研究中，发现lncRNA BCAR4在骨肉瘤组织中显著上调。BCAR4表达的增加与肿瘤体积大、嵌瘤晚期、肺转移及预后不良有显著相关性， lncRNA BCAR4已被确定参与乳腺癌的进展[6]。
1.3.3 lncRNA与先天性巨结肠
先天性巨结肠（Hirschsprung’s disease， HSCR）是一种神经嵴发育的遗传性疾病， 是引起功能性肠梗阻的主要原因， 在婴幼儿中的发病率为0.2%。罗波等发现先天性巨结肠患儿病变段肠管和其正常段肠管中存在较多差异表达的lncRNA和mRNA[7]。lncRNA和mRNA之间具有广泛的联系，形成共表达网络，lncRNA可能是通过调控对应mRNA影响细胞增殖、分化等来参与HD的发病。 1.3.4 lncRNA与小儿哮喘
支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，气道平滑肌在发病机制中起着关键性作用，气道平滑肌细胞增殖参与危重型哮喘的气道重塑，导致疾病不可逆转。LncRNA BCYRN1随转归加重呈升高趋势，lncRNA BCYRN1的表达与炎性因子TNF-α、IL-4、IgE的表达成正相关[8]。
2 ceRNA发挥作用的方式及与疾病的关系
2.1 发挥作用的方式
竞争性内源RNA（ceRNAs）揭示一种在转录后水平上RNA相互调控的新机制，通过竞争miRNA应答原件（MREs），调控靶基因的表达水平[9]。Wang等进行功能富集分析表明，ceRNA网络的靶基因可能参与了肿瘤相关的通路，包括调控干细胞多能性的信号通路、wnt信号通路、hippo信号通路、基底细胞癌、结直肠癌等。ceRNA网络主要涉及细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等的调控并且可能调控多个信号通路，如MAPK、RAS和PI3K/Akt等信号通路。
2.2 与各种疾病的关系
在食管鳞状细胞癌中，lncRNA HOTAIR可以竞争性结合miR-125和miR-143，从而调节HK2的表达。HBV的基因组RNA可作为ceRNA来调控肝炎的进展。其他病毒如人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和EB病毒等也可以作为ceRNA调节信号通路，实现病毒感染宿主过程。lncRNA H19、HULC在氧化应激的条件下，可作为ceRNA竞争结合let-7a/7b、miR-372、miR-373，上調炎症趋化因子IL-6、CXCR4的表达，激活炎症通路，促进慢性炎症的发生，加快胆管细胞癌的发展进程。
3 结语及展望
近年来，随着研究的深入，更多的lncRNA被发现，且其在肿瘤的发生发展中起着重要作用，可作为诊断与治疗的相关基因。但其在肿瘤细胞中的作用方式是如何实现的、作用靶点、调节机制及与其他基因如何关联等方面尚不十分明确。这为在未来的研究中提供了新的研究内容，在充分了解作用机制的基础上开发出合适的基因工程药物以达到预防、诊断、治疗的目的。
【参考文献】
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[4]张睿，蔡君艳.lncRNA在动脉粥样硬化中的研究进展[J]. 医学综述，2019，25（02）：209-214.
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[6]Chen F，Mo J，Zhang L. Long noncoding RNA BCAR4promotes osteosarcoma progression through activating GLI2-dependent gene transcription[J].Tumour Biol， 2016，37（10）：13403-13412.
[7]罗波.先天性巨结肠差异IncRNA-mRNA共表达谱芯片初步筛查研究[D].遵义医学院，2016.
[8]冯明玉，韦平，倪琼秀，等.小儿哮喘患者血清中LncRNA BCYRN1的表达及临床意义[J].中国当代医药，2017，24（11）：9-12.
[9]梁倩薏，连钟雄，周宇.竞争性内源RNA与炎症性疾病关系的研究进展[J].新医学，2018，49（08）：541-545.
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