组织工程技术在牙槽骨修复中的应用
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摘要：牙槽骨缺损在临床上较为常见，利用骨组织工程修复牙槽骨缺损成为当今研究热点。本文就骨组织工程中的种子细胞、支架材料、生物活性物質等关键要素的进展以及骨组织工程在修复牙槽骨中的应用研究近况、成瘤性和未来发展趋势等进行综述。
关键词：牙槽骨缺损；组织工程；血管化；成瘤性
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2019）24-0059-02
牙槽骨缺损是临床上较为常见的疾病。牙槽骨组织一旦破坏吸收形成缺损后很难自行重建。目前牙槽骨修复方法有多种，随着发展，骨组织工程学发展进入人们的视野。口腔骨组织工程中种子细胞、骨组织工程支架和细胞因子需紧密联系，三者相互协同促进作用下才能良好地修复牙槽骨。
一、骨组织工程因素
种子细胞是骨组织工程的重要组成部分。至今最常用的种子细胞有骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）、脂肪源干细胞（adipose-derived stromal stem cells，ADSCs）、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）和牙源性干细胞（dental stem cells，DSCs）等。BMSCs增殖能力和多向分化潜能较强在骨坏死时仍具有修复能力。在适宜的环境下可诱导分化为成骨细胞、软骨细胞。ADSCs主要是由中胚层发育而成的多能干细胞，在特定的环境和生长因子作用下可分化成不同的谱系。IPSCs是将体细胞重组为具备胚胎干细胞特性和功能的多能干细胞。不同种类牙源性干细胞具有不同的特性和功能，分化能力不同，例如与牙髓干细胞相比，乳牙牙髓干细胞具有更强的成骨分化能力。
骨组织工程支架是具有良好的生物活性以及可降解性并且能够提高或刺激骨组织生长的立体三维多孔隙状的结构材料，为种子细胞的增长分化以及黏附提供条件。孔隙率会影响细胞渗透、营养物质的扩散、血管化[1]。
细胞因子起调节作用，常用的有碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等。文艺等[2]从小鼠骨髓间充质干细胞及血管内皮祖细胞制取细胞膜片，植入牙槽骨的小鼠体内，修复牙槽骨效果良好。
二、骨组织工程在修复牙槽骨领域研究近况
BMSCs搭载不同的骨组织工程支架以及生物活性物质的作用下成骨作用是不同的。金钫等[3]利用大鼠胫骨和股骨获取骨髓基质细胞为种子细胞，以胶原为物支架的方法修复牙槽骨缺损。修复缺损效果满意。李慧等[4]利用大鼠胶原BMSCs与胶原-壳聚糖复合物修复牙槽骨缺损，新生的骨质较成熟且无明显分界。胶原作为细胞外基质的骨架主要功能是为细胞提供抵抗一定的张力和弹性，同时促进细胞的迁移和发育。但其稳定性差无法成型，因此需要与壳聚糖结合。壳聚糖的生物功能性及相容性、安全性、降解性等特性在骨组织工程中能够发挥出巨大的优势，并已经通过研究取得了较大的进展。刘杨等[5]利用BMSCs和纤维蛋白胶（FG）作为种子细胞和支架材料。观察到牙槽骨缺损处骨愈合良好，新生骨骨密度与周围正常牙槽骨密度相似，并无明显分界线。BMSCs联合FG有着良好的修复骨组织缺损能力增加骨量，可称为牙槽骨组织工程修复的良好材料，不足是骨髓间充质干细胞的获取会对供体区造成损伤，且体外的增殖能力不强，扩增能力随着年龄增长而下降。从人体自身牙齿提取出DSCs，结合骨组织工程支架能够良好地恢复牙槽骨缺损。还有报道称从第三磨牙中提取出DPSCs，胶原海绵作为支架，可以修复第二磨牙远端牙槽嵴的骨缺损问题[6]。董洪宇等从人体的第二前磨牙中提取的PDLSC培养聚合体，检查发现聚合体有大量细胞外基质，以陶瓷化骨作为支架植入裸鼠体内，免疫组化染色发现有大量纤维骨组织形成。许莹莹等拔出大鼠右下颌中切牙，在大鼠体内植入载辛伐他汀/纳米羟基磷灰石胶原复合骨组织工程支架材料，拔牙窝牙槽骨修复良好。廖武堂将新西兰大白兔下颌骨牙的唇侧附着处显露牙槽嵴。植入用Bio-Oss骨粉+SIS后复位龈瓣。检查显示成骨细胞、骨小梁以及血管数目和CT检测示植骨区的吸收值表现良好。此两种支架没有搭配特定的种子细胞，而是利用动物体内本身存在的种子细胞例如牙胚细胞等与支架材料复合来达到修复牙槽骨的作用。上述现已进行的实验证明种子细胞与骨组织工程生物支架搭载可以成骨化并且能够很好地结合在实验动物的牙槽骨上，但每种方法都有一定的缺陷，造成对修复牙槽骨有一定的难度亟待解决。复合骨组织工程生物支架是根据各种材料的优缺点进行复合，还可加入纳米技术、基因转染技术等，解决了一定的困难。
三、骨组织工程的组织血管化
牙槽骨组织工程成功与否和组织血管化也有十分密切的关系。假设骨组织工程骨血液供给短缺，由于氧、营养和代谢物质的运输效率降低，种子细胞将被灭活，从而抑制了新生骨生成，降低了骨愈合的速度。血管化与种子细胞、骨组织工程支架以及细胞因子都有关系。不同支架材料的血管化程度不一致。支架材料的孔隙度、平均孔径会影响种子细胞的生长、迁移等。不同的种子细胞血管化程度各不相同。生长因子能够调节培养系中种子细胞血管化的进程。
四、骨组织工程种子细胞的成瘤性
未被修饰的BMSCs具有促进肿瘤生长的作用，被修饰的BMSCs无促进肿瘤生长的作用。BMSCs被认作是免疫细胞，有着免疫抑制作用。BMSCs通过与肿瘤内外环境的彼此作用抑制免疫细胞的功能，因此可以避免疾病监测，继而使肿瘤细胞克服免疫监视，最终导致肿瘤细胞从原始位点逃逸并形成转移。BMSCs具有促进肿瘤血管及基质生成的作用，其分泌的细胞因子以及其他物质可促进肿瘤的血管化，并且可以作为肿瘤基质。BMSCs不但有刺激肿瘤生长的负作用，而且可以在某些条件下发生恶性转化而出现成瘤性。
五、存在的问题与展望
在口腔医学领域区牙槽骨牙槽嵴骨量不足是临床常见的问题，特别是大面积的牙槽骨缺损目前尚没有一种理想的修复方法。骨组织工程是一种新颖的方法并且为患者的治疗提供了选择，虽然有各种动物模型的牙槽骨通过骨组织工程修复成功的例子，但是现处于动物实验模型的实验研究阶段，所存在的问题不仅仅是大面积组织工程骨不能快速血管化，最重要的是种子细胞具有成瘤性。相信在不久的将来，人类一定能够攻克这些技术难关，消除一切不利因素，给牙槽骨患者带来新的希冀和福音。
参考文献：
[1]李成宇，郑欣，芮敏.多孔支架应用于骨缺损修复的研究进展[J].中国骨与关节损伤杂志，2016，31（7）：783-785.
[2]文艺，杨鸿旭，刘倩，等.骨髓间充质干细胞联合血管内皮祖细胞修复骨质疏松性牙槽骨缺损[J].中国组织工程研究，2016，20（19）：2748-2755.
[3]金钫，段银钟，刘岚，等.大鼠骨髓基质细胞与胶原复合后修复牙槽骨缺损的研究[J].牙体牙髓牙周病学杂志，2017，17（6）：313-315.
[4]李慧，吉秋霞，张朋梅，等.大鼠骨髓基质细胞与胶原-壳聚糖复合后修复牙槽骨缺损的研究[J].全科口腔医学杂志，2015，2（11）：95-96.
[5]刘杨，孙大磊，王毅，等.BMSCs和FG作为种子细胞和支架材料修复大鼠牙槽骨缺损的效果[J].口腔医学，2017，37（04）：307-310.
[6]邵苗苗，刘钟西，许诺，等.牙髓干细胞在组织工程研究中的进展和应用前景[J].中国组织工程研究，2018，12（2）：2126-2132.
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