全英文药物设计的研究型教学改革
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作者:梁建华 赵东旭 冯旭东 吕波
[摘 要] 药物设计是药物研发的核心课程，一直存在教学和研究实际脱离的状况。为了满足一流学科建设和研究型人才培养的需求，将构效关系和构性关系作为课程两大主题，通过案例式教学穿插知识点，了解真实研发管线。同时，发挥学生主观能动性，挖掘科研选题，分析文献进展，通过期末报告评价、同行论文发表以及申请基金等方式进行全方位学习效果评价。充分发挥研究型大学“双一流”建设的优势，改善学生的学习效果并加强科研能力培养。
[关键词] 药物设计;研究型教学;双一流建设
2015年，屠呦呦以青蒿素的发现和药物开发成为我国本土第一位获得诺贝尔奖的科学家，这说明中国是可以进行首创药物突破的。然而，国际十大制药巨头，美国占一半多，此外还有瑞士、英国、法国等。我们国家制药企业长期实行的是仿制药研究，然而创新型国家战略使得越来越多的企业转向原创药物的开发，涌现了江苏恒瑞、百济神州等一批代表性的创新型制药企业。重大新药创制计划是适时推出的国家重大科技计划之一，用以支持原创药物研究和国内研发型制药企业发展。相应的，对于从事创新药物研发人才的需求明显增大，对相关研究人员的素质和能力要求也逐渐提高。
药物设计是北京理工大学化学工程与技术学科的全英文必修课。而化学工程与技术学科在教育部最近一次学科评估中为A类学科，也是未来学校“双一流”建设的重点支持方向。其中制药工程与绿色合成是一级学科化学工程与技术博士点和硕士点的研究方向之一，目前该研究方向有教师20余人。作为一所研究型大学，对药物分子设计的研究生课程教学也提出了很高的教学要求。[1，2]无论是学校“双一流”建设，还是国家发展重大战略，均对药物分子设计的课程教学提出了较高期许;因此，该课程很有必要进行研究型教学改革的探索，改变学生单一听讲的被动式学习模式，其课程内容不能仅仅停留在知识点的学习，而是要以学生为中心，掌握科研相关的获取知识和解决问题的能力，[3]这就需要通过学生与教师的共同努力，在研发课题的案例选择、目前的进展分析以及今后开发的途径优化方面，都需要进行研究型教学的探索。同时遴选课题可以结合科研实践，进一步提高课程基于学生学习效果产出的持续改进，达到教学相长的目的。[4]笔者基于开设五年的药物分子设计和开发双语课，为了适应学校“双一流”学科建设以及日益增加的留学生英文教学需求，从2018年改为全英文课程。同时，为了让学生学以致用，更贴近实际的科学研究，笔者不断分析现有教学中的不足，反思如何调动学生的主动学习，通过评价学生的学习效果，持续改进教学内容和教学方式，以期达到以下教学目标：①按照研究型教学所需知识点，根据药物分子设计和开发优化原则，结合案例分析，系统建立全英文药物设计知识点的讲授体系;②转变学生学习的听讲单一方式，组建讨论小组，查阅文献，独立选择课题，导师团队质疑和引导研究方向，提高学生选题分析能力，同时丰富今后研究生教材编写的内容素材;③根据理论学习和自主讨论，确定研究方案，制定研究计划，遴选后在科研实验室进行科研立项，并可以在后续课程根据研究情况持续开展研究型学习，达到内容不固化、常学常新的目的。
一、教学内容的现有问题和对策
1.在药物设计中，构效（结构-活性）关系和构性（结构-性质）关系是药物设计和不断优化的两大基石[5]，在长期的研究过程中，人们发现若项目初期不重视化合物的构性关系研究，必然会给后续的开发带来巨大的负担。但是在长期的教学过程中，许多教材在内容上无论是介绍基于结构的设计还是基于配体的设计，都更注重构效关系的解析，而缺乏对后者的介绍。[6]目前活性以体外测试为主，这种筛选方法是有缺陷的。由于药理研究者通常采用二甲亚砜等溶剂溶解化合物，一些溶解性差的化合物难以在初筛中被剔除，同时由于疏水性大的化合物可以提供更强的疏水亲和力，导致不断加剧化合物的水溶性差的问题，最后增加了额外的开发时间和人力物力成本，加大了项目开发的难度。因此，现代药物设计会在项目初期就在优化化合物活性的同时注重化合物性质的优化，包括水溶性、渗透性、代谢稳定性，代谢酶抑制、毒性等，而不是等到开发阶段才通过前药或者剂型等方式改良。面对这一研究型教学需求的改变，这也需要在众多的优秀教材中进行遴选和教学内容优化。我们采用了国际上被称为药物设计中的圣经，即Camille G Wermuth主编的The Practice of Medicinal Chemistry作为教材，讲授构效关系及其相关的药物设计。[7]同时引进一本以药物化学家感兴趣的视角撰写的构性关系及其药物设计教材，即Edward H Kerns和Li Di撰写的Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods。[8]课程具体章节包括先导化合物的发现、先导化合物的优化方法、构效关系分析、骨架迁跃、代谢与结构关系、类药性质及其常用判定、脂溶性与结构、pKa与结构、水溶性与结构、渗透性与结构、转运体转运与结构、血脑屏障穿越与结构、稳定性与结构、毒性与结构等。
2.知识点碎片化导致学生难以记忆。通常教材注重知识点的归纳结果而不是过程。事实上，任何科学结论都来自对理论计算和实验结果的分析和归纳。以生物电子等排体为例，无论是经典的还是非经典的生物电子等排体，都是通过许多骨架改造发现并总结生物活性等价或者类似的可替换结构片段或者取代基。在传统的教授过程中，教师习惯于把归纳好的规律一一展示给学生，学生只能死记硬背，因为该过程并没有故事或者案例去强化学生的记忆力。白东鲁和沈競康主编的《新药研发案例研究——明星药物如何从实验室走向市场》提供了优选的范例，有助于该课程的案例教学。[9]该书讲解了26个明星分子的上市研发过程，突出了药物研发过程中的亮点、关键节点和最后上市的学术、技术、管理和医药法规等方面的推动力。借助案例，可以全景式展现一个明星分子从发现苗头化合物，到不断优化活性或者药代性质、毒性的过程，学生经历的是遇到问题、分析问题和解决问题的浸入式学习，容易留下深刻的印象。在具体的教学过程中，学生自动联系到所学习的知识点，并且通过提出问题到解决问题的真实研究过程，体会到项目开发的困难和乐趣，为此后主动式学习打下基础。 二、教学方式的现有问题和对策
研究生本身需要研究能力的培养，而这一过程常常不能在非研究型教学中得到满足。笔者在教学科研中发现，不少学生还局限在中文数据库乃至普通大众搜索引擎的检索中，更别提跟踪和分析国际最新进展了。究其原因，一方面学生的主观能动性没有发挥，被动的在教室中听讲，没有机会融入研究型教学;另一方面是单纯讲授知识会比较枯燥，无法激发学生投入研究型教学的热情。例如在事后的教学评价中，学生常常流露出想听药物研发故事的渴望。针对前者，笔者对全部学生进行小组分配，不同小组在笔者遴选的课题中选择，利用北京理工大学完善的电子检索系统如SCI和SCIfinder、Scopus等进行期刊论文、专利、会议论文、博士生论文等的检索，查阅分析并撰写一类骨架的发展综述。在此过程中，更强调学生应该关注专利和会议论文等时效性强的文献检索。通过小组内部讨论不断优化检索策略。针对药物研发期刊论文、专利等文献的不同特点，教授学生快速阅读和分析贡献的技巧，再通过论文的阅读分析提炼论文的创新贡献，这些工作都在课外完成。然后课堂上，通过小组间质疑提问，促进综述内容的完善和未来发展方向的明晰化，甚至发表综述类科技论文。[ 10 ]针对后者，笔者购买了大量的药物研发历史相关书籍，如梁贵柏的《新药研发的故事》、Jie Jack Li的《重磅炸弹药物——医药工业兴衰录》、恩斯特·博伊姆勒的《药物简史》、德劳因·伯奇的《药物简史》等，根据实际教學内容进行穿插介绍，不仅丰富了案例式教学内容，还大大提高了学生的听讲兴趣，反过来激励学生增加投入研究型教学的热情。
笔者在平时成绩的考核中，引入小组之间互相按五档制进行打分，促进了小组之间的争优。同时，小组内部也引入贡献分配制度，小组成员根据工作量和能力商定每位内部成员的贡献比例。平时成绩和期末成绩四六开，加大了平时成绩的考查力度。这些教学方式和考查方法促进了学生的主动式学习习惯的培养，大大拓展了课堂外的讨论式学习时间，在此过程中，加强了知识点的自我学习和文献查阅分析能力的培养。
三、教学效果的评价及其持续改进
首先，最先遇到的问题是语言。笔者鼓励英语交流较差的同学勇于尝试，不用太顾忌语法问题，课堂内外也多和官方语言为英语的留学生交流，沟通明白无歧义是第一目标。不少同学说这是人生第一次英语汇报工作，经历后自信心大增。同时，笔者要求大家汇报时把关键的语句列在PPT上，最大限度降低语言所带来的交流障碍。
其次，学生综述报告的水平是期末成绩评价的依据。主要遇到的问题是综述水平不高，多为陈述性描述不同课题组的成果，分析和归纳不足。笔者采取的方式是先让学生阅读本领域顶级期刊如《Journal of Medicinal Chemistry》等杂志的综述论文，找出差距，不断改进自身综述的水平。对于较优秀小组的综述论文，笔者和课程其他辅助教师作为指导教师，鼓励进一步优化后投稿国内外药学核心期刊。
此外，北京理工大学近些年有许多研究生创新支持计划，由研究生自发组织科研团队，撰写基金申请书，向学校寻求项目研究经费。笔者在教学中，也鼓励学生包括笔者课题组的研究生积极参加。2019年，笔者课题组研究生利用文献分析成果作为研究方向，最终在《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了2篇高水平论文，北京理工大学大学官网也做了介绍。[ 11 ]
四、结语
总之，笔者利用研究型大学的优势，改变教师一言堂的状况，充分发挥学生的主观能动性，并且把学生的成果充分利用到今后教材编写素材中或者科研项目发掘中，达到教学相长和持续改进的目的。而且对于较好的研究，给予同行评审论文发表和申请基金的机会，以学生为中心，充分调动学生的积极性，提高教学和科研的相容性。
参考文献
[1]许红霞.美国博士研究生课程“现代药物设计与研发”的教学与管理[J].重庆医学，2011，40（17）：1763-1764.
[2]赵桂龙，缪培仁，丁为民.研究型教学与传统教学方式的比较与推进策略[J].高等农业教育，2013，（12）：78-81.
[3]汪铭，陈聚涛，杨昱鹏，陈林，张智，宋晓元，周江宁.研究型教学在研究生课程教学中的应用[J].研究生教育研究，2018，（43）：33-37.
[4]黄增琼.基于创新能力培养的药物设计学教学[J].药学教育，2019，35（1）：47-49.
[5]郭宗儒.从精准医学谈药物设计的微观结构[J].药学学报，2017，52（1）：71-79.
[6]高炳淼，陈年根，魏娜，钟霞.合理药物设计在药物化学教学中的应用[J].药学教育，2015，31（1）：53-56.
[7]Camille G Wermuth.The Practice of Medicinal Chemistry 3rd Ed[M].Academic Press，2008：1-942.
[8]Edward H Kerns，Li Di.Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods[M].Academic Press，2008：1-526.
[9]白东鲁，沈竞康.新药研发案例研究——明星药物如何从实验室走向市场[M].北京：化学工业出版社，2014：1-582.
[10]李坚军，陈志卫，翁意意，施湘君.推进药物设计课程研讨式教学改革 提升学生综合能力[J].教育教学论坛，2015，（42）：86-87.
[11]http：//www.bit.edu.cn/xww/xsjl1/169265.htm.
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