养心氏对慢性心力衰竭患者心功能及运动中血压和心率影响的研究

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　　摘要 目的：觀察中成药养心氏片在对慢性心力衰竭患者优化药物治疗的基础上，对心功能、心脏结构以及运动中血压和心率的影响。方法：采用随机、对照试验方法，选取2017年10月至2018年5月间入大连大学附属中山医院住院并知情同意的慢性急性失代偿性心力衰竭患者80例作为研究对象，在病情稳定2～4周后，心力衰竭优化药物达到最大耐受量的基础上随机分为4组：对照组（n=30）、养心氏组（n=30）、曲美他嗪组（n=10）以及养心氏+曲美他嗪组（n=10），各组年龄及性别无统计学意义，观察期为6个月，分别在第0、6个月进行心肺运动试验及心脏超声检查。结果：6个月后，对照组心肺运动试验、心脏超声各项参数与基线比较，差异无统计学意义（P均>0.05），养心氏组、曲美他嗪组及养心氏+曲美他嗪组心肺运动试验（MET）、心脏超声（SV、LVFS和LVEF）较基线及与同期对照组比较显著提高，心脏超声（LVESV、LVEDV）较基线及与同期对照组比较显著降低（P均<0.05）;养心氏组和养心氏+曲美他嗪组心肺运动试验（运动中最高血压、最大心率、心率变化率）较基线及同期对照组比较显著降低（P均<0.05），而曲美他嗪组与基线及与对照组比较，差异无统计学意义（P均>0.05）;养心氏组、养心氏+曲美他嗪组在心肺运动试验及心脏超声各项指标组间比较，差异无统计学意义（P均>0.05），4组心肺运动试验（静息收缩压、舒张压、脉压差、静息心率）较基线均无显著变化（P均>0.05）。结论：用药6个月，养心氏与曲美他嗪都可以在优化药物治疗基础上显著改善慢性心力衰竭患者心脏收缩功能，逆转心肌重塑，提高慢性心力衰竭患者运动耐量，对静息血压、心率无显著影响，且养心氏能够降低运动中的最大收缩压、最大心率及心率变化率，使慢性心力衰竭患者更容易耐受运动状态，但两者联合较任何单一用药无额外获益。
　　关键词 慢性心力衰竭;养心氏;血压;心率;心功能;心肺运动试验;运动耐量
　　Effects of Yangxinshi on Cardiac Function，Blood Pressure and Heart Rate in Patients with Chronic Heart Failure
　　Sun Feilong1，2，Yuan Weiting1，2，Zhao Gaowa2，3，Cao Yalan1，2，Xiang Shuting1，2，Wang Yu2，4，Yu Qin1，2
　　（1 Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2 Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University，Dalian 116001，China; 3 Dalian Medical University，Dalian 116004，China; 4 Dalian University，Dalian 116622，China）
　　Abstract Objective：To observe the effects of Yangxinshi on quality of life，cardiac function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure.Methods：A prospective，randomized and controlled clinical study was conducted.Eighty consecutive patients with acute decompensated heart failure who were admitted to Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University from October 2017 to May 2018 and taking a turn for the better 2-4 weeks later were randomly divided into the control group（n=30），the Yangxinshi group（n=30），the trimetazidine group（n=10）and the Yangxinshi+ trimetazidine group（n=10）.The observation period was 6 months.All patients were surveyed by cardiopulmonary exercise test，ultrasonic cardiogram at baseline and 6 months after treatment（Clinical Trial Registration Number：NCT03333499）.Results：At baseline，there was no significant difference in each observation index between the 4 groups.There was no significant difference in the parameters of exercise test and ultrasonic cardiogram before and after treatment in the control group（P>0.05）.The cardiopulmonary exercise test（metabolic equivalent），ultra echocardiography（left ventricular short axis shortening rate，left ventricular ejection fraction，cardiac output）in the Yangxinshi group，the trimetazidine group and the Yangxinshi+ trimetazidine group were significantly higher than those at baseline and the control group at the same time.Ultrasonic cardiogram（left ventricular end-diastolic volume，left ventricular end-systolic volume）was significantly lower than those before treatment and control group at the same time（P<0.05）.The cardiopulmonary exercise test（maximum systolic blood pressure，maximum heart rate and heart rate variability）in the Yangxinshi group and the Yangxinshi group+trimetazidine group were significantly lower than those before treatment and control group at the same time（P<0.05），while there was no significant difference between the trimetazidine group and before treatment and the control group at the same time（P>0.05）.There were no significant differences in cardiopulmonary exercise test，echo cardiograph，between the Yangxinshi group and the Yangxinshi+ trimetazidine group（P>0.05）.There were no significant changes in resting systolic pressure，diastolic pressure，pulse pressure difference and resting heart rate among the 4 groups（P>0.05）.Conclusion：After 6 months of observation，both Yangxinshi and Trimetazidine can significantly improve cardiac function，reversal myocardial remodeling and improve exercise tolerance in patients with chronic heart failure on the basis of optimizing drug treatment.They have no significant effects on resting blood pressure and heart rate，and Yangxinshi can reduce the maximum systolic pressure，maximum heart rate and heart rate change rate during exercise，as well as make patients more tolerant to exercise state.However，the combination of the 2 drugs has no additional benefits than any single drug. 　　Key Words Chronic heart failure; Yangxinshi; Blood pressure; Heart rate; Cardiac function; Cardiopulmonary exercise test; Exercise tolerance
　　中图分类号：R256.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.017
　　心力衰竭（心衰）是各种心脏病的终末状态。其发病率高，严重威胁患者生命的一组临床综合征。有临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿。近些年内心衰的发病率持续增长[1]。临床对慢性心衰的治疗方法，目前以β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、硝酸酯类、洋地黄类等药物为主[2]。中成药经过大量临床和实验证实具有良好的临床效果。
　　养心氏片成份有黄芪、党参、丹参、葛根、淫羊藿、山楂、地黄、当归、黄连、延胡索（炙）、灵芝、人参、甘草（炙）。养心氏片主治扶正固本，益气活血，行脉止痛。用于气虚血瘀型冠心病、心绞痛、心肌梗死及合并高血脂、高血糖等症见有上述证候者[3-7]。本试验在慢性心衰患者急性发作稳定超过2周后，探讨中成药养心氏能否在心衰优化药物治疗的基础上改善心功能，影响血压及心率。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 采用随机、对照试验方法，选取2017年10月至2018年5月间入大连大学附属中山医院住院并知情同意的慢性急性失代偿性心衰患者80例作为研究对象。对照组30例，男21例，女9例，平均年龄（62±10.7）岁，心功能1级15例，II级10例，III级5例;曲美他嗪组10例，男6例，女4例，平均年龄（61.8±8.6）岁，心功能Ⅰ级5例，Ⅱ级3例，Ⅲ级2例;养心氏组30例，男23例，女7例，平均年龄（62.23±10.83）岁，心功能Ⅰ级16例，Ⅱ级8例，Ⅲ级6例;养心氏+曲美他嗪组10例，男6例，女4例，平均年龄（63.3±8.74）岁，心功能Ⅰ级6例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1～4。患者均知情同意，研究经我院伦理委员会批准（伦理审批号2017-152）。养心氏（中药）对慢性心衰患者生命质量与运动耐量影响的研究（Clinical trail注册号：NCT03333499）。
　　1.2 纳入标准 1）符合Framingham心衰诊断标准;2）符合ESC关于心衰诊断及治疗指南标准2015;3）心功能分级按美国心脏病协会NYHA制定的标准：I级-III级心衰为本次住院的主要原因，包括初次诊断的心衰和慢性心衰急性加重1年。年龄：18～80岁，具体：症状I级-III级，体征左心衰加/或右心衰[8]。
　　1.3 排除标准 1）急性心肌梗死<72 h;2）急性肺梗死;3）急性心肌炎;4）急性心包炎;5）急性王动脉夹层;6）不稳定心绞痛;7）左冠状动脉主干病变;8）血流动力学不稳定的心律失常;9）控制不佳的高血压;10）中度主动脉狭窄;11）严重血电解质紊乱;12）流出道梗阻，例如肥厚型心肌病;13）精神异常或体力不支者[9]。
　　1.4 研究方法 在病情稳定2～4周后，在优化药物达到最大耐受量的基础上加用养心氏，采用顺序入组入选患者，设对照组、养心氏组、曲美他嗪组、养心氏+曲美他嗪组，对照组（n=30），采用优化药物达到最大耐受量;曲美他嗪组（n=10），采用优化药物达到最大耐受量+曲美他嗪20 mg，3次/d口服;养心氏组（n=30），采用优化药物达到最大耐受量+养心氏片3粒，3次/d口服;养心氏+曲美他嗪组（n=10），采用优化药物达到最大耐受量+养心氏片3粒，3次/d口服+曲美他嗪20 mg，3次/d口服。养心氏片（上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，国药准字Z37021102）;曲美他嗪[施维雅（天津）制药有限公司产品，国药准字H20055465]。分组方法：符合入选标准的80例按签署订知情同意书的顺序分别编为01～80号，对照组：曲美他嗪组：养心氏组：养心氏+曲美他嗪组=3∶1∶3∶1，故01～03号入对照组，04号入曲美他嗪组，05～07号入养心氏组，08号入养心氏+曲美他嗪组，依此类推09～11号编入对照组。
　　1.5 观察指标 研究期为6个月，在0，6个月分别进行心肺运动试验及心脏超声检查。
　　1.6 疗效判定标准 心臟超声[10]：利用EPIQ7C、PHILIPS-iE33、EPIQ7型超声仪行心脏超声检查，频率设置为2～4 MHz，在标准胸骨旁长轴切面状态下测量心脏，测定左室射血分数（LVEF），二尖瓣口舒张早期血流峰值（E）二尖瓣环舒张早期运动速度（E′），计算E/E′，左室收缩末内径（LVEDs），左室舒张末内径（LVEDd），左室舒张末容积（LVEDV），左室收缩末容积（LVESV），左室短轴缩短率（LVFE），心排出量（SV）。
　　心肺运动试验[11]：按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心标准连续递增功率方案完成症状限制性最大极限运动CPET，先记录静息3 min;然后以55～65 r/min蹬车速率无负荷热身3 min;根据患者年龄、性别和估计的功能状态预设自行车功率递增速率为10～30 W/min（同一患者治疗前后选同一瓦数），使患者在6～12 min内达到症状限制性最大极限运动CPET，测得代谢当量;心电监护测得静息收缩压、舒张压、脉压差，以及最大心率，最高血压，计算心率变化率=运动最大心率-静息心率。
　　1.7 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 随访6个月参数比较 入选时4组间各指标无统计学意义（P均>0.05）。6个月随访后，对照组心肺运动试验、心脏超声各参数与治疗前比较，差异无统计学意义（P均>0.05）;养心氏组及养心氏+曲美他嗪组心肺运动试验（运动中最高血压、最大心率、心率变化率）心脏超声（左室舒张末容积、左室收缩末容积）与治疗前及与对照组比较显著降低，心肺运动试验（代谢当量）及心脏超声（左室短轴缩短率、心排出量、左室射血分数）显著提高（P均<0.05），曲美他嗪组心脏超声（左室短轴缩短率、心排出量、左室射血分数）与治疗前及与对照组比较显著提高，左室舒张末容积及左室收缩末容积显著降低，有统计学意义（P均<0.05），但心肺运动试验（运动中最高血压、最大心率、心率变化率）与治疗前及与对照组比较，差异无统计学意义（P均>0.05），养心氏+曲美他嗪组较养心氏组各项参数均无统计学意义（P均>0.05）;4组心肺运动试验（静息收缩压、舒张压、脉压差、静息心率）较治疗前均无统计学意义（P均>0.05）;见表1～4。
　　2.2 预后 4组患者在观察期间均无死亡，均完成随访。对照组因心衰加重需再次入院治疗者为6例，曲美他嗪组为1例，养心氏组为4例，养心氏+曲美他嗪组0例。
　　2.3 药物不良事件比较 本研究未出现严重不良事件者。
　　3 讨论
　　本研究对基线与随访6个月心肺运动试验中静息及运动2个阶段的血压、心率变化进行分析[12]，同时使用心脏超声评价心脏功能及结构的主要指标[13-15]。治疗6个月后发现，养心氏组、曲美他嗪组、养心氏+曲美他嗪组心脏超声：LVESV、LVEDV值较对照组显著降低，SV值、LVFS值和LVEF值较对照组显著升高，心肺运动：代谢当量较对照组显著提高，提示养心氏及曲美他嗪能增加心脏收缩功能，增加每搏输出量，逆转心脏重塑以及增加运动耐量的作用。4组心肺运动试验（静息收缩压、舒张压、脉压差、静息心率）较治疗前均无显著变化，养心氏组、养心氏+曲美他嗪服组运动中最大心率，心率变化率，运动最大血压较对照组均显著下降，而曲美他嗪较对照组无显著变化，提示养心氏及曲美他嗪对静息血压、心率无影响，此外养心氏还具有降低运动中的血压及心率变化率，从而对心血管系统影响小，更容易耐受较大的运动量，而曲美他嗪无此作用。
　　养心氏提高改善心衰患者心脏收缩功能，逆转心脏重塑，减低运动中的血压及心率变化率的可能原因如下：黄芪、人参、具有强心作用，使心肌收缩力增强，增加心脏每搏输出量，提高左室射血分数等正性肌力作用，同时升高血压;地黄具有强心利尿的作用;其中，葛根还具有类似β受体阻滞剂的作用从而减慢心率[16-17]。而延胡索可直接扩张动静脉，改善微循环、降低外周血管阻力来减轻心脏前负荷，增加心脏做功能力，同时降低血压。当归具有抗血小板凝集，改善外周微循环的功效[18-19]。丹参具有血管紧张素转换酶抑制剂的作用，从而降低血压;人参根中所含人参总皂苷可以影响垂体-肾上腺系统从而影响血压[20]。
　　用药6个月，养心氏与曲美他嗪都可以在优化药物治疗基础上显著改善慢性心衰患者心脏收缩功能，逆转心肌重塑，提高慢性心衰患者运动耐量，对静息血压、心率无显著影响，且养心氏能够降低运动中的最大收缩压、最大心率及心率变化率，使慢性心衰患者更容易耐受运动状态，两者联合较任何单一用药无额外获益。
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