新型炎症因子在结缔组织病中的研究

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　　摘要：结缔组织病（CTD）泛指结缔组织受累的自身免疫性疾病，目前病因尚不明确，一般认为与遗传、感染及免疫异常等因素相关，其主要致病机制为非特异性炎症反应。疾病诊断主要依靠临床表现及实验室检查，随着风湿免疫学发展，多种新型炎症因子逐渐应用到自身免疫病的诊断与疾病活动度评估中，这些新型炎症因子包括中性粒/细胞淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、红细胞分布宽度（RDW）等，本文将对NLR、PLR及RDW在CTD中的相关研究展开综述，以期为临床医务人员对CTD进行诊断和活动性评估提供参考依据。
　　关键词：中性粒细胞/淋巴细胞比值;血小板/淋巴细胞比值;红细胞分布宽度;结缔组织病
　　中图分类号：R593.2                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.09
　　文章编号：1006-1959（2019）22-0024-04
　　Study on Novel Inflammatory Factors in Connective Tissue Diseases
　　LI Xi-meng，NIE Ying-kun
　　（Department of Rheumatology and Immunology，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，
　　Harbin 150000，Heilongjiang，China）
　　Abstract：Connective tissue disease（CTD） refers to the autoimmune diseases involved in connective tissue. The current cause is not clear. It is generally considered to be related to genetic， infection and immune abnormalities. The main pathogenic mechanism is non-specific inflammatory response. The diagnosis of diseases mainly depends on clinical manifestations and laboratory tests. With the development of rheumatic immunology， a variety of new inflammatory factors are gradually applied to the diagnosis of autoimmune diseases and the assessment of disease activity. These new inflammatory factors include neutrophil lymphocyte ratios（NLR）， platelet lymphocyte ratio （PLR）， red blood cell distribution width （RDW）， etc. This article will review the related research of NLR， PLR and RDW in CTD， in order to diagnose and evaluate CTD for clinical medical staff to provide a reference basis.
　　Key words：Neutrophil/lymphocyte ratio;Platelet/lymphocyte ratio;Red blood cell distribution width;Connective tissue disease
　　結缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）是泛指结缔组织受累的自身免疫性疾病，主要包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、皮肌炎、干燥综合征，又称舍格伦综合征（Sj？觟gren's syndrome，SS）等，该病呈进行性进展，可累及多脏器系统[1，2]。目前主要通过激素与免疫抑制剂的联合应用进行治疗，药物剂量需根据疾病进展的严重程度决定。因此，尽早诊断及综合治疗可显著控制病情并改善预后。新型炎症因子作为反映炎症程度的指标最早应用于感染性疾病的诊断及预后评估当中，近几年相关研究发现部分新型炎症因子可用于CTD活动性的评估，且对其诊断有一定的辅助作用，这些新型炎症因子主要包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、红细胞分布宽度（RDW）等，本文将从NLR、PLR及RDW在CTD中的相关研究进行综述，以期为临床医务人员对CTD进行诊断和活动性评估提供参考依据。
　　1新型炎症因子
　　1.1中性粒细胞/淋巴细胞比值  中性粒细胞是白细胞的一种，具有趋化作用和吞噬功能，当机体发生感染时，中性粒细胞可快速到达感染部位，吞噬并清除入侵的病原体。淋巴细胞也是白细胞的一种，它由淋巴器官产生，在机体免疫应答过程中发生重要作用。Bass DA等[3]提出NLR即中性粒细胞计数（Neutrophil，count，N）与淋巴细胞计数（Lym-phocyte count，L）的比值。Zahorec R等[4]认为NRL作为一种炎症标志物可反应疾病严重程度，病情越重，中性粒细胞增多越明显，淋巴细胞减少越显著，从而使NLR升高。近几年NLR不仅仅只应用在感染性疾病当中，有研究显示[5，6] ，NLR在心血管疾病、恶性肿瘤等疾病的诊治及预后评估中同样具有辅助价值。 　　1.2血小板/淋巴细胞比值  血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆解脱落下来的小块胞质，在出血凝血过程中起重要作用。血小板不仅可以与各种细胞如T细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等相互作用，还可以启动并加剧炎症，活化的血小板也可以刺激白细胞迁移并粘附到血管壁触发炎症反应[7]，炎性反应也会导致外周血中性粒细胞、血小板计数增高以及淋巴细胞计数降低，从而使血小板/淋巴细胞比值在炎症反应中具有一定意义[8，9]。此外，多项研究表明[10，11]PLR在心血管、肿瘤等疾病中的诊断及预后评估中也具有辅助作用。
　　1.3红细胞分布宽度  RDW是反映红细胞体积异质性的参数[12]，过去RDW多用在血液疾病的诊断及鉴别诊断中。研究表明[13]，炎症可以直接使血管内皮细胞损伤，并同时激活补体系统，使患者自身抗体或补体吸附于红细胞表面，最终造成红细胞破坏增加和体积异质性增大，从而使RDW升高。此外炎症因子也可抑制促红细胞生成素对骨髓红系干细胞的刺激，进而在抗细胞凋亡和促红细胞成熟方面发挥作用，最终使未成熟的红细胞被提前释放入外周血液循环，使外周血红细胞大小不一，最终导致RDW升高[14-16]。另有研究[17，18]证实，RDW与超敏C反应蛋白及血沉密切相关，同时也与IL-1、TNF-α等有一定关联[16]。因此，RDW不仅在血液相关性疾病中有一定应用价值，在炎症类疾病、脑卒中、肝脏疾病等中也有一定的辅助价值。
　　2新型炎症因子在结缔组织病中的相关研究
　　2.1 NLR、PLR、RDW在系统性红斑狼瘡中的研究  系统性红斑狼疮是一种免疫系统对自身组织产生免疫应答，最终导致多系统损害的慢性自身免疫性疾病[19]，该病发病机制尚不明确。目前系统性红斑狼疮的活动性指标[20]主要包括dsDNA、补体、红细胞沉降率（ESR），血清C反应蛋白（CRP），高γ球蛋白血症、类风湿因子阳性、血小板计数等的增加，但这些反应活动性的指标易受其他干扰因素影响，寻找新的活动性指标为临床诊断疾病及判定系统性红斑狼疮活动性有重大意义。
　　Oehadian A等[21]发现NLR在SLE患者中显著升高，但其并未完全表明NLR与SLE临床的相关性。后有学者在此基础上进行了NLR、PLR在SLE活动度中的相关研究，结果表明，NLR与以往评估系统性红斑狼疮活动性的指标CRP、ESR以及系统性红斑狼疮活动度评分（SLEDAI）呈正相关，而PLR只与SLEDAI呈正相关;在此研究中还发现NLR、PLR在狼疮性肾炎患者中显著升高，其中NLR可作为预测狼疮性肾炎的指标，以上结论均支持NLR、PLR可以反映系统性红斑狼疮的活动度。这与国内对于NLR、PLR在系统性红斑狼疮活动度相关性研究的结果一致[22]。Hu ZD等[23]研究了RDW与系统性红斑狼疮活动度的相关性，该研究回顾性分析131例系统性红斑狼疮患者的RDW与CRP、ESR、dsDNA、免疫球蛋白及系统性红斑狼疮活动评分等相关活动性指标的关联，最后发现SLE患者的RDW有所增加，其中RDW与SLE患者血清IgM、CRP、ESR及SLEDAI-2K呈正相关，从而得出RDW在系统性红斑狼疮活动度中可作为潜在评估指标。另有学者[24]在研究RDW与SLE疾病活动度的基础上，观察了SLE患者中RDW正常患者及升高患者治疗后的复发情况，研究得出RDW在SLE患者中与贫血无关，而与CRP、SLEDAI-2K呈正相关，在随访12个月后发现RDW正常患者的非进展生存率高于RDW升高的患者。国内有学者[25]发现RDW、NLR在与ANA、dsDNA等其他相关指标联合应用时具有一定价值，但因不具有特异性，不能够作为独立诊断指标。
　　2.2 NLR、PLR、RDW在类风湿关节炎中的研究  RA是以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，主要以侵蚀性、对称性多关节炎为发病特点，发病机制尚不完全明确，目前主要发病机制为在多种抗原刺激下，自身细胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8等在关节滑膜处累积，从而使关节滑膜处于炎症状态，晚期患者可出现关节畸形，严重影响患者的生活质量。处于活动期的RA患者体内往往可以检测到高水平的炎性生物指标，CRP和ESR已经纳入到RA疾病活动度评估指标 DAS28中。虽然及时的诊断及治疗已经减少了患者关节畸形率的发生，但是随着特异性指标阴性的类风湿关节炎逐渐增多，寻找新的诊断指标及活动度评定指标，对提高患者生活质量有重要意义。
　　有外国学者研究了NLR、PLR与RA患者DAS28活动评分的相关性，结果显示NLR和PLR与DAS-28明显相关，NLR和PLR是两个新的炎症标志物，可以用于评估RA患者的疾病活动性[26]。Calabria M等[27]收集了66名RA受试者，通过评估受试者血清中hs-CRP、ESR、红细胞压积（HCT）、RDW等相关指标来判断RDW与类风湿关节炎活动度评分DAS-28的相关性，结果得出RDW与类风湿关节炎DAS-28评分呈正相关，虽然这种关联的基础机制尚不明确，可能与疾病潜在的炎症状态、氧化应激的增加及红细胞受损有关，但最终结果表明RDW可以更好地描述类风湿关节炎的活动性，帮助临床医生确定更合适的治疗方法及诊断策略，该研究与钱成荣[28]、彭婉婵[29]等学者的研究一致。
　　2.3 NLR、PLR、RDW在干燥综合征中的研究  SS是一种累及唾液腺、泪腺等外分泌腺体及全身多系统的慢性炎症性自身免疫性疾病[30]，其发病机制尚不完全明确。SS是三大常见的自身免疫性疾病之一，在世界不同国家和地区的患病率为0.5%～2%[31]，有内脏损害者经恰当治疗后大多可控制病情，如治疗不及时，病情可恶化甚至危及生命，所以提高该病重视度极其重要。Hu ZD等[32]研究了RDW、NLR与干燥综合征的相关性，该研究回顾性收集52例PSS患者和58名健康对照者，采用Spearman相关分析和多元线性回归模型分析RDW、NLR与患者临床特征的相关性，结果表明RDW和NLR在PSS患者增中普遍高，并与舍格伦综合征活动指数（SSDAI）呈正相关，RDW和NLR可能是评估PSS疾病活动的有用指标，但该实验的局限性是样本量较小，尚缺少大样本数据分析，因此该项研究有待进一步考察。目前PLR与SS相关性的报道较少见。 　　3總结
　　结缔组织病是累及多系统的自身免疫性疾病，尽早的诊断及确定治疗方案可以改善患者生活质量，每种结缔组织病均有相关的诊断标准，在疾病的活动性评定中也有一定的评判指标，寻找新的诊断指标及活动性指标，可以尽早确定治疗方案。新型炎症指标NLR、PLR、RDW已不仅仅应用在感染性疾病及肿瘤疾病的预后判断，在心血管、肝脏、神经内科等相关疾病中也逐渐有应用。近几年，多项研究表明新型炎症因子与结缔组织病有一定相关性，具体相关机制尚不完全明确，这可能与自身免疫性疾病导致自身炎症反应相关，除上述已被证实的与RA、SLE及SS相关的炎症因子外，另有C反应蛋白与纤维蛋白比值、C反应蛋白与白蛋白比值等其他新型炎症因子逐渐应用到结缔组织病的研究中。尽管这些炎症因子在诊断及判断结缔组织病上缺乏特异性，但在协助疾病诊治及活动性判断中有一定作用，为结缔组织病诊断指标的研究提供新的思路。
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