类风湿关节炎合并自身免疫性溶血性贫血1例并文献复习

来源:用户上传      作者:李丽娟 张文静 王斐斐

　　 【关键词】关节炎，类风湿;自身免疫性溶血性贫血;病案
　　 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。贫血是RA最常见的关节外表现，RA患者的贫血患病率为30%～70%[1]。RA贫血的常见类型主要有慢性病贫血、缺铁性贫血、药物治疗相关性贫血等，而合并自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）并不多见。本文报道1例RA合并AIHA患者并进行相关文献复习。
　　1 病例资料
　　 患者，女，59岁，2019年4月14日就诊。以多关节肿痛50余天，头晕、乏力1个月为主诉。患者2018年10月体检时发现类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体增高，无对称性关节肿痛，未予治疗。2019年1月受凉后出现左手2，3掌指关节，右手3，4掌指关节，双手2，3，4近端指间关节，双踝关节肿痛伴晨僵，时间 >60 min，活动后好转，自行口服非甾体抗炎药治疗50余天（具体不详），关节肿痛症状好转。近1个月发现双眼睑、颜面部皮肤苍白，伴乏力、头晕。病程中无口眼干、牙齿块状脱落;无反复口腔溃疡、光过敏、脱发;无发热、雷诺现象。既往体健，无输血史，无家族遗传病史。入院查体：体温36.4 ℃，脉搏118次·min-1，呼吸频率20次·min-1，血压126/75 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），神志清楚，贫血面容，结膜苍白，无巩膜及皮肤黄染，心肺查体无异常，肝、脾肋下未触及，双手2，3，4近端指间关节梭形肿胀，压痛（+），左手2，3掌指关节和右手3，4掌指关节肿胀，双踝关节肿胀，压痛（+），双下肢无水肿。血常规：白细胞4.65×109·L-1、红细胞1.95×1012·L-1、血红蛋白42 g·L-1、血小板计数396×109·L-1、平均红细胞体积78.5 fL、网织红细胞11.5%。肝功能：丙氨酸氨基转移酶7.0 U·L-1、天门冬氨酸氨基转移酶6.0 U·L-1、总胆红素7.0 μmol·L-1、直接胆红素3.4 μmol·L-1、间接胆红素3.6 μmol·L-1、白蛋白30.0 g·L-1。贫血系列：铁蛋白272.60 ng·mL-1、血清维生素B12 248 pmol·L-1、叶酸11.01 nmol·L-1。
　　红细胞沉降率（ESR）137 mm·h-1、C-反应蛋白（CRP）37.22 mg·L-1。免疫球蛋白：IgG 16.3 g·L-1，IgA、IgM、C3、C4正常。ANA 1∶3200，抗ENA多肽谱、血管炎筛查、人类白细胞抗原-B27、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体阴性。类风湿筛查：RF 882.20 IU·mL-1、抗CCP抗体62.3 RU·mL-1;直接抗人球蛋白试验C3（+）;Ham、Rous试验（-）。尿常规、便常规、肾功能、电解质、凝血功能等均正常。骨髓穿刺：粒系减低，红系明显增高。心脏及腹部彩超、胸部CT均未见异常。
　　 患者对称性多关节肿痛（3分）、血清RF和抗CCP抗体高滴度阳性（3分）、CRP和ESR升高（1分），总分> 6分[2]可诊断为RA。患者Hb 42 g·L-1、直接抗人球蛋白试验阳性、网织红细胞11.5%，满足3条诊断标准[3]，故AIHA诊断明确。入院后患者Hb进行性下降，最低达37 g·L-1。由于患者存在抗自身红细胞抗体，配血试验未成功，给予人免疫球蛋白每日20 g，静脉滴注4 d;甲泼尼龙每日160 mg，静脉滴注7 d;同时给予人血白蛋白、碳酸钙咀嚼片及骨化三醇胶囊等对症支持治疗。2019年4月19日复查Hb升至61 g·L-1，ESR 87 mm·h-1、CRP 4.15 mg·L-1较前明显下降，将治疗方案改为口服醋酸泼尼松片每次40 mg，每日1次;环孢素胶囊每次50 mg，每日2次;硫酸羟氯喹每次0.2 g，每日2次。治疗4周后复查Hb升至128 g·L-1，ESR及CRP正常，激素开始减量，每周或每2周每日减5～10 mg至每日30 mg，然后每2～4周每日减2.5～5 mg，再隔日缓慢减药，余口服药物暂时不变。
　　2 讨 论
　　 AIHA是一组由于机体免疫功能紊乱，产生针对自身红细胞的抗体和（或）补体吸附于红细胞表面导致红细胞破坏加速超过骨髓代偿时发生的贫血。将无基础疾病者诊断为原发性AIHA，有基础疾病者诊断为继发性AIHA。繼发性AIHA约占50%[4]，常见的继发因素包括淋巴细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染、药物、血型不合等。患者完善相关检查未发现淋巴细胞增殖性疾病、感染等继发因素，无引起溶血的药物服用史及输血史，有自身免疫性疾病相关抗体，考虑由自身免疫性疾病引起。目前报道常见，导致溶血的自身免疫性疾病主要是系统性红斑狼疮，其合并AIHA的机制首先是机体免疫功能失调导致T淋巴细胞、B淋巴细胞活化。其次是抗原提呈细胞诱导机体产生各种红细胞自身抗体和细胞因子。最后是红细胞自身抗体和细胞因子激活补体致使红细胞加速破坏从而发生溶血[5]。目前，国内外关于RA合并AHIA的相关报道较少，国内魏平等[6]及蔡佳宇等[7]于1997年和2009年分别报道1例，他们认为AIHA与RA等免疫系统疾病有着共同的免疫学基础，可产生共同的免疫学损伤效应，因而两者常可相伴发生，也可交错发生。国外曾有学者总结既往报道的RA合并AHIA相关病例，但并未对两者之间发病机制的相关性进行阐述[8]。SALVADORI等[9]认为，补体活化在RA合并AIHA发病中起着重要作用。已有研究表明，在RA患者的滑液中发现C3d、C4d、B因子裂解产物和膜攻击复合物的水平增加，含有C3片段的IgG在超过90%的RA患者关节中可发现并介导补体激活。在AIHA中，C3b与病原体或宿主细胞结合后介导其与吞噬细胞内受体结合，诱导脾脏和（或）肝脏网状内皮系统清除C3b调理的红细胞，发生血管外溶血，同时形成的膜攻击复合物能够诱导红细胞溶解，发生血管内溶血[10]。 　　 糖皮质激素是治疗AIHA的一线药物，整体有效率达70%～85%[11]。本例患者溶血发生较急且Hb进行性下降，给予甲泼尼龙和人免疫球蛋白治疗病情得以控制。有研究比较了单独使用糖皮质激素和糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗AIHA疗效，总有效率联合组（94.23%）高于对照组（63.46%），联合组溶血、感染不良反应的发生率低于对照组[12]，值得推荐应用。对于不能耐受激素或激素治疗后多次复发/难治或长期激素依赖的患者建议二线治疗，二线治疗有脾切除、利妥昔单抗、细胞毒性免疫抑制剂等。范斯斌等[13]研究表明，脾切除术后10～14 d总有效率为90%，中位随访14个月总有效率达70%，约1/3患者可维持长期持续缓解。但脾切除术后并发症发生率较高，早期并发症主要是感染，远期主要是血栓。利妥昔单抗对原发性和继发性AIHA均有效，总有效率为83%～87%，相关不良反应少[14]。HENRIK等[15]随机对照比较单独使用激素和激素联合利妥昔单抗治疗温抗体型AIHA，12个月后联合组75%的患者有反应，而对照组仅36%;36个月后联合组约70%的患者仍处于完全缓解状态，而对照组仅约45%。细胞毒性免疫抑制剂最常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A和霉酚酸酯等，一般有效率为40%～60%，常与糖皮质激素联用。THABET等[16]应用CTX（1 g·m-2，共4次）治疗难治性AIHA，82%（14/17）有效。DHAON等[8]报道1例Coombs试验阴性的AIHA伴RA的患者，最初使用激素联合硫唑嘌呤治疗，患者关节炎和贫血症状均改善;但在激素减量的过程中溶血复发，将硫唑嘌呤改为霉酚酸酯继续治疗，患者反应良好，激素也逐渐减量。有研究表明，激素联合环孢素A延长巩固维持治疗至12个月可显著降低复发率、减少不良反应[17]。本例患者同样采用了激素联合环孢素A的方案，随访4个月未复发，也未出现不良事件，但仍需大样本数据加以证明。
　　 综上所述，AIHA与RA等免疫系统疾病可相伴发生，也可相继发生。两者是否有共同的发病机制还需进一步研究。当RA患者合并中重度贫血，且用常见类型贫血等无法解释时，尤其是合并血清非结合胆红素、乳酸脱氢酶升高，尿胆原及尿胆红素阳性，肝脾肿大时，要考虑溶血性贫血可能，及时做直接抗人球蛋白试验、网织红细胞测定及骨髓检查有助于早期诊断。
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　　收稿日期：2019-09-24;修回日期：2019-11-01
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