高血压发病的性别差异

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　　【摘要】女性高血压的发病特点不同于男性。高血压发病的性别差异可能与肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、性激素、肠道菌群、免疫等有关。
　　【关键词】高血压;发病机制;女性;性别差异
　　【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.9..02
　　据统计，发达国家成年女性高血压（hypertension，HTN）的患病率约为30%，中、低收入国家为53%，然而仅有10%左右的女性能够早期发现并治疗和控制HTN[1]。我国HTN抽样调查的结果显示：我国人群HTN的患病率为23.2%，估计患病人数达2.45亿，男性和女性的患病率分别为24.5%和21.9%[2]。随着女性预期寿命的延长，预计到2030年将有12亿年龄在50岁以上的女性，而年龄在50～65歲之间的女性正处于心血管危险因素出现的关键时期，女性HTN将面临严峻的挑战。随着对HTN研究的深入，尤其是考虑到女性性别相关的因素，人们越来越注意到HTN的性别差异，这将有助于HTN的诊疗。
　　1 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）
　　血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）与血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）结合表现为缩血管作用，与血管紧张素2型受体（angiotensin type 2 receptor，AT2R）结合表现为舒血管作用。RAS性别差异的机制包括：（1）AT1R在雄性自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）的血管和肾脏中高表达，而AT2R在雌性SHR中高表达。（2）雄激素能增加SHR血管紧张素原的合成，而雌激素能减少AT1R的表达。（3）血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）可以将Ang Ⅱ转化为Ang（1～7），Ang（1～7）是血管舒张剂，可通过Mas受体而具有生物学活性。雌激素具有增加ACE2活性和促进Ang（1～7）舒血管作用的活性。（4）某些肾素基因多态性与40～70岁女性的高血压相关，与男性无关。
　　2 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）
　　瘦素可激活下丘脑黑素皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor，MC4R），MC4R的激活可增加交感神经的活性。既往研究发现，侧脑室阻断MC4R可以降低年轻雄性SHR的血压。然而，类似侧脑室输注MC4R拮抗剂对年轻和老年雌性SHR均无降压效果，仅对老年雄性SHR有降压效果，提示雌雄SHR的SNS激活机制可能不同。
　　既往认为RAS是由SNS的激活引起的。然而，有研究者发现，老年雌性SHR在肾失神经后血压较前下降，但当肾失神经联合氯沙坦治疗时并没有看到血压进一步降低，血压仍然处于较高的水平，表明老年雌性SHR的高血压是由SNS和RAS独立介导的。除此之外，β-肾上腺素能受体拮抗剂对老年雌性SHR的降压作用强于年轻雌性SHR，表明老年雌性SHR的交感神经活性增强可能与年龄有关。
　　3 激素水平
　　雌激素可通过增加细胞内的钙离子激活内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），也可通过基因组效应上调eNOS的合成，从而促进一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，进而引起血管舒张、血压下降。超氧化物与NO的亲和力高，可与NO结合而降低NO的舒血管作用，雌激素可通过上调超氧化物歧化酶的活性清除超氧化物，从而降低氧化应激。动物实验发现雌激素可下调AT1R和血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的活性，从而防止RAS激活导致的血管收缩。
　　雄激素可通过增加血管紧张素原的产生和增加Ang Ⅱ的合成而升高血压，还可通过作用于雄激素受体和AT1R来提高肾小球近端小管对钠的重吸收，进而使血压升高。绝经和多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）会使女性体内雄激素的水平较前升高，长期的雄激素过剩可使血压较前升高。
　　4 肠道菌群
　　肠道菌群导致的HTN性别差异可能与免疫反应有关。乳酸杆菌可以分泌抑制ACE的肽，阻止血管紧张素Ⅰ（ angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ） 转换为Ang Ⅱ，导致Ang Ⅱ的缩血管作用减弱、血压下降[3]。肠道菌群释放的促炎性T辅助17（T helper 17，TH 17）细胞可升高血压。肠道内的乳酸杆菌增多可致TH17细胞减少[4]，女性肠道内的乳酸杆菌多于男性，而TH17细胞少于男性，这可能部分解释了绝经前女性血压低于男性的原因。高盐饮食会破坏肠道菌群的多样性，尤其是乳酸杆菌。女性盐敏感性血压升高可能与高盐降低了乳酸杆菌的数量有关，而女性体内乳酸杆菌的耗竭可能会引起更大程度的后果[4]。
　　5 免疫系统
　　SHR肾脏浸润性T细胞的类型存在性别差异。雌性SHR的抗炎CD3+、CD4+和促炎CD3+CD4+RORγTh17细胞的循环水平高于雄性SHR，雄性SHR的循环CD3+CD4+Foxp3+T调节细胞具有更多的免疫抑制作用。雌性大鼠肾脏CD8+和T调节细胞水平也高于雄性，而雄性大鼠肾脏CD4+和Th17细胞水平较高。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是T细胞生成的抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）或银屑病。MMF可降低雄性和雌性SHR的血压，且雌性SHR的血压降低幅度更大，表明雄性和雌性SHR的HTN中都存在免疫成分，尤其是雌性SHR。另外，部分接受MMF治疗的原发性HTN患者的血压下降，停药后血压则恢复到原来的高水平，表明免疫抑制可使血压降低。
　　综上所述，高血压在发病机制存在性别差异。随着女性预期寿命的延长，女性HTN的患病率也将逐渐增加，由此给女性带来的风险将严重影响其生活质量。因此，了解女性HTN的发病机制对女性高血压的预防和治疗至关重要。
　　参考文献
　　[1] Lloyd-Sherlock P，Beard J，Minicuci N，et al.Hypertension among older adults in low- and middle-income countries： prevalence， awareness and control [J].Int J Epidemiol，2014，43（1）：116-128.
　　[2] Wang Z，Chen Z，Zhang L，et al.Status of hypertension in China：results from the China hypertension survey，2012-2015[J].Circulation，2018，137（22）：2344-2356.
　　[3] Jose PA，Raj D.Gut microbiota in hypertension [J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24（5）：403-409.
　　[4] Wilck N，Matus MG，Kearney SM，et al.Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease [J].Nature，2017，551（7682）：585.
　　通讯作者：赵兴胜，Email：zhaoxs1121@163.com
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