自身免疫性肝病的影像学诊治现状

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　　摘要：影像学检查是诊断自身免疫性肝病的重要方法，可反映不同疾病状态下肝脏的形态、密度/信号以及与周围组织器官关系。另外，影像学检查结合血清学、病理学检查还可对肝脏疾病的进程、治疗及转归进行评估。本文主要综述不同影像学方法在自身免疫性肝病诊断和治疗中的应用现状，旨在为临床对此类患者的精准分期、治疗提供参考依据。
　　关键词：自身免疫性肝病;影像学;病理学;血清学
　　中图分类号：R575                                   文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.013
　　文章编号：1006-1959（2020）14-0040-04
　　Current Status of Imaging Diagnosis and Treatment of Autoimmune Liver Disease
　　YIN Quan-le1，CHEN Xu2，WANG Ying3
　　（1.Department of Radiology，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China;
　　2.Department of Gastroenterology，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China;
　　3.Department of Radiology，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China）
　　Abstract：Imaging examination is an important method for diagnosing autoimmune liver diseases，which can reflect the liver morphology，density/signal and relationship with surrounding tissues and organs in different disease states.Inaddition，imaging examination combined with serological and pathological examination can also evaluate the progress，treatment and outcome of liver disease.This article mainly reviews the current status of the application of different imaging methods in the diagnosis and treatment of autoimmune liver diseases，and aims to provide a reference for the clinical staging and treatment of such patients.
　　Key words：Autoimmune liver disease;Imaging;Pathology;Serology
　　自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）为一组以自身免疫系统异常为特点的肝脏疾病。包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）[1]，以及任意两种组成的重叠综合征（overlap syndromes，OS），其中以AIH-PBC重叠综合征最为常见。流行病学研究显示，AILD发病率呈逐年上升趋势，欧洲人群患病率约70/10万～90/10万人，我国AILD患病率略高于欧美人群[2-4]。近年来，临床医生对AILD关注度不断加强、医学检测手段不断提升。诊断水平的提高使得AILD确诊人数逐年增加，逐渐成为病毒性肝炎和酒精性肝炎导致的肝硬化和肝衰竭转归的重要病因之一。目前AILD诊断主要依赖于病理活检及实验室检查，影像学检查的作用尚未系统化、标准化。因此，本文就自身免疫性肝病随诊中影像学的应用及其意义进行综述。
　　1 AILD概述
　　AILD的病因及发病机制尚未明确，一般认为与环境、遗传易感性、自身抗体、免疫紊乱等多种因素相关。有研究认为特异性的环境因素，如病原体感染可以作为对AIH有遗传易感性的人失去对自身抗原耐受性的诱因[5，6]，使肝细胞对机体自身抗原的免疫耐受性下降，引起T细胞介导的免疫反应攻击个体肝细胞，导致AILD发生[7]。高免疫球蛋白G（IgG）血症和自身抗体呈阳性是AILD的重要特征。自身抗体包括抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗肝/肾微粒体抗体1型、抗肝细胞胞质1型、抗线粒体抗体、抗可溶性肝抗原抗体、核周抗中性粒细胞胞浆抗体等。自身抗体的检测虽然不是病理诊断，但仍然是及时诊断的标志[8]。血生化檢查异常主要为γ-谷氨酰转肽酶升高，谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶持续性或反复性增高，碱性磷酸酶亦有轻度升高[9]。 　　肝脏活检和相应的组织学检查是诊断AILD的重要方法。AIH的主要组织学特征为肝界面性炎（肝细胞在肝门和肝实质交界处的炎症）、汇管区淋巴-浆细胞浸润及玫瑰花环形成，50%伴胆管损伤，可出现桥接坏死或小叶坏死。患者于晚期可出现肝小叶门脉/门脉周围纤维化和肝硬化等表现[10];PBC表现为肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎，从而导致小胆管非化脓性破坏和胆汁淤积，最终导致胆汁性肝纤维化直至肝硬化[11];PSC为汇管区扩大，汇管区弥漫淋巴细胞浸润，可见胆管上皮的变性、胆管周围炎症伴洋葱皮样改变、周围肝细胞胆汁的淤积，逐渐发展为肝纤维化[12]。OS兼有其组成者的特点。可见AILD是一组自身免疫介导的肝脏损伤，主要是肝细胞发生炎症刺激和坏死时，肝内胶原纤维弥漫增生、沉积，形成肝纤维化，并逐渐发展为肝硬化的病理过程。肝脏穿刺活检可以辅助确诊、确定损伤程度、指导临床治疗、评估预后，可评价肝脏炎症活动度及纤维化程度。当患者血生化检查轻度异常或恢复正常后，组织学检查仍发现有轻度界面性肝炎表现，此时停止治疗，80%以上患者复发[13]，因此实时评估对具有重要意义。肝脏穿刺活检为临床治疗提供了有力保障，但由于其存在有创性、高成本、取样变异性及术后出血感染等风险并不适合常规检测[14]。ACG[15]指南表明，肝活检对于PSC-AIH重叠综合征和小导管PSC的诊断十分必要，但在呈现典型临床特征和影像学表现的病例中不需要肝活检。
　　ALID患者大多起病隐匿，临床表现缺乏特异性，容易延误诊治。有研究显示，未经治疗的AIH患者在3～5年内的死亡率达40%，进展为肝硬化的患者中有54%在2年内发现食管静脉曲张，其中有20%的患者死于食管静脉曲张破裂出血。因此早期诊断、精准分期、及时治疗对延缓疾病进展或逆转此病具有重要意义[16]。
　　2影像学改变
　　2.1肝胆影像学改变  常规CT/MRI检查可以显示肝脏的形态学改变、胆道系统病变及肝外病变。Sahni VA等[17]研究了22例AIH的CT特征发现，最常见的特征是肝脏表面结节（50%）、腹水（32%）、肝内胆管扩张（18%）和静脉曲张（18%）。在MRI上的AIH的形态学最常见的特征是肝脏表面结节，62%的病例伴有中重度纤维化，纤维化最常见的是网状结构（94%），早期肝细胞损伤常呈斑片状强化（31%），形态异常以萎缩改变为主[18]。孟占鳌等[19]研究表明81%的AIH患者MRI显示肝脏外形增大，各叶比例基本协调，而病毒性肝炎、药物性肝炎等肝脏疾病早期也可以引起肝脏实质肿胀，但各叶比例并不协调，随访AIH患者发现一般不会出现肝表面结节的大小、形态及信号特点的变化，恶变率较低。Sahni VA等[17]研究表明，对于AIH患者的肝表面结节的检出率，CT为50%，MRI为66.7%，并认为其只出现于AIH患者中而非肝硬化患者，提示AIH患者肝表面结节并不是肝脏实质的再生结节，而是与肝脏萎缩具有相关性。
　　PBC主要影响门静脉三联中小叶间胆管，患者门静脉周围的T2加权高信号，表现为门静脉周围水肿、炎性细胞浸润和淋巴管扩张[20]。肝脏常表现为肝脏实质弥漫性增大，逐渐发展为肝纤维化。在疾病的早期，胆管造影通常是正常的，疾病进展到肝硬化时，肝内胆管被破坏，变得不规则，胆管减少和闭塞，最终导致胆管消失综合征。在胆道镜逆行胰胆管造影（ERCP）和磁共振胆管造影（MRCP）中，大部分肝内胆管的外周分支无法显示，而中等大小的胆管则存在口径缩小和不规则的表现。在局灶性萎缩的情况下，萎缩段的胆管会变得拥挤[21]。PBC患者早期常见的并发症为门静脉高压（腹水、脾肿大、门静脉侧支和门静脉血栓形成）。PBC是一种进展缓慢的疾病，在10～20年内会有不同程度的进展[22]。
　　PSC常导致肝内外胆管多处狭窄，诊断时需要有PSC特有的膽管形态特征。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）一直被用于评估胆管的形态，是诊断PSC的有用工具。其能够显示特征性胆管征象包括带状狭窄、“串珠样”改变、“剪枝”征和憩室征。但是ERCP是有创性的，有潜在的严重并发症，包括胆管炎、胰腺炎、出血和穿孔等，通常是在MRCP和DIC-CT等侵入性较低的检查未能发现PSC的特征性表现的情况下进行的[23]。磁共振成像/磁共振胰胆管造影（MRI/MRCP）是PSC患者诊断和随访的基础，MRCP在胆管上游结构成像方面有优势，近年来MRCP已被广泛用于诊断PSC的胆管轮廓评估。PSC患者胆管呈阶段性狭窄和不连续扩张（“串珠样”）外观;小胆管狭窄闭塞，末端胆管不显影，形成“剪枝”征;可见大胆管壁增厚，胆管分叉处狭窄，周围和中央胆管夹角变钝，肝外胆管不常受累通常表现为轻微扩张[24]。PSC患者由于胆管和肝脏的炎症和纤维化使肝周围胆管引流受损，门静脉血流改变，在肝脏中央保留更多，在周围减少，肝尾状叶代偿性肥大，右后叶和左叶萎缩，在CT和MR图像上肝脏呈现近球形结构[25]。MRCP也是诊断儿童PSC的首选方法，患有AIH的儿童患者常合并PSC，MRCP是可以帮助诊断PSC的重要方法[26]。Keller S等[27]回顾性分析了40例PSC患者的扫描和肝活检，以评价几种定量MRI衍生参数作为肝脏炎症和纤维化（LIF）标志物的应用。T1加权MRI延迟期的相对肝脏增强（RLE）与肝纤维化的分期密切相关，同一组患者在T2加权MRI上也显示肝实质T2高信号区的RLE增加，并推测这可能是斑片状炎症的早期改变。Kitzing YX等[28]随后检查了一系列PSC的MRI/MRCP图像，并报告了监测成像中的肝脏形态学改变，特别是肝萎缩，与不良的临床结果和平均5年的短期无移植生存率相关。
　　MRI发现AILD患者中肝脏肿大的患者肝脏T2WI信号增高，这是由于肝脏炎症引起肝细胞变性、水肿及损害所致;DWI信号也轻度增高或不增高，MRCP提供了一种非侵入性解剖评估肝内外胆管树，并在诊断AILD中起着关键的作用。结合临床病史、血清生化和肝组织病理学，利用MRCP可对AIH、PSC进行特异性诊断。定量MRI可用于检测儿童和青年AILD患者的脾肿大和门静脉高压，同时可用于预测AILD患者即将发生的门脉高压及其相关风险，个性化地指导患者护理和治疗[29]。 　　目前认为早期肝纤维化是可逆的，及时发现并治疗对控制疾病的进展具有重要意义。肝脏硬度可以用基于横波的技术测量，如磁共振弹性成像（MRE）或瞬时弹性成像（TE）。一项回顾性研究发现，MRE测量值和TE测量值的变化与纤维化分期和临床结果之间存在良好的相关性[30]。Eaton J等[31]在一项涉及266例中位随访2年的PSC患者的大型单中心回顾性研究中，发现MRE可预测肝纤维化和肝功能失代偿，但MRE应用并不广泛，成本较高、耗时较久[32]。TE作为一种无创的方法，在评价肝纤维化方面具有良好的诊断性能，能够对AILD所致肝纤维化严重程度即时评估，在所有非侵入性手术中具有较高的诊断准确性[33]。研究表明MRI结合MRE可用于晚期肝纤维化的检测和治疗反应的随访评估[18]。
　　2.2肠系膜淋巴结改变  肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，MLN）是抵抗肠源性细菌移位的重要器官，MLN的肿大提示免疫系统活化及肠源性细菌移位。Dietrich CF等[34]的研究纳入了67例PBC患者和43例对照病例，结果显示所有PBC患者均可检测到肝门部淋巴结的增大，且淋巴结体积与肝脏纤维化病理分期相关。此外，肝十二指肠韧带淋巴结的大小改变可以间接反映PBC患者炎症和胆汁淤积相关情况[35]。部分AIH患者肝十二指肠韧带淋巴结明显增大，组织学示淋巴滤泡中心活化，B细胞增殖。提示AIH患者淋巴结明显增大和高度激活的体液免疫反应相关[36]。亦有研究表明AILD患者不同于病毒性肝炎等其他肝病患者多伴有腹腔淋巴结肿大[37]。AIH患者肝门区、腹膜后未见肿大淋巴结[18]。在PBC患者可见腹腔淋巴结肿大（肝门处、肝胃韧带和腹膜后），在所有组织学分期中，有88%的患者有此表现[20]。PSC患者腹腔内亦可见肿大淋巴结影，可呈轻度强化[24]。
　　AILD的常规影像学表现为肝、脾肿大，肝实质内斑片状T2加权高信号可能是其MRI影像特征，同时，可见肝内胆管扩张，伴胆囊周围液体积聚;而肝硬化再生结节、肝脏萎缩等晚期肝硬化征象少见;可伴腹腔淋巴结的增大;癌变罕见。当患者有如上影像学表现时，同时结合临床特征、实验室检查，可以考虑AILD。
　　2.3影像检查的未来  常规的成像技术如超声（ultrasound，US）、计算机断层摄影（computer tomography，CT）、正发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）或单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）等，主要用来检测肝脏的形态学变化，而形态学的改变通常在肝纤维化晚期才能检测到，不利于疾病的早期诊断、精准分期和精准治疗。而图像纹理分析（image texture analysis）、分子影像学（molecular imaging）等手段具有潜在的临床应用价值。
　　图像纹理分析可以通过多种量化分析法提取、分析和解释纹理结构的特征、规律、分布方式等定量成像特点，可以反映组织器官的微观结构变化。CT肝脏实质纹理分析，通过纹理分析的方法来反映肝脏实质的变化。研究显示肝实质CT结构特征的变化与潜在的肝纤维化程度有关，肝段容积比随肝纤维化程度的增加而增加，第Ⅳ～Ⅷ节段的CT纹理评估是肝纤维化分期的最佳预测因素[38]。Daginawala N等[39]应用增强CT扫描结果，采用多元化方法及分析模型，提取的共19个特征在肝纤维化分级方面存在显著效果，诊断的AUC达0.70～0.80。MRI的图像纹理分析在肝纤维化2期时诊断准确率可达67%，肝硬化的诊断准确率可达94%。图像纹理分析技术可评价器官和病变的异质性，在肝纖维化的诊断中应用更加广泛，可成为影像学发展的方向之一。
　　分子影像学是常规影像检查技术的延伸，利用多功能分子探针联合超声、CT、MRI、光声及SPECT等各自独特的成像优势，改变了传统单一的成像方式，在分子水平直观反映体内生理和病理变化，为疾病的早期诊断及治疗奠定了新策略。特异性分子探针的研制，在实验性纤维化肝脏中肝星状细胞的靶向性分子显像中取得了较好的效果，可实现对早期肝纤维化的程度分级评估，预示着这些探针在肝纤维化的早期无创诊断中具有潜在的价值。
　　3总结
　　影像学检查在AILD的辅助诊断、治疗、预后判断及随访中均有重要意义。肠系膜淋巴结的改变或许在AILD的发生和发展中起到了重要作用。AILD的病理改变以大量浆细胞浸润及伴有不同程度的纤维化为主要特点，可以采用功能磁共振、MR分子影像以及图像纹理分析对其病程的进展及肝纤维化程度进行进一步评价，以帮助临床诊疗实时评估，争取做到早期诊断、精准分期、精准治疗，以期给患者一个良好的预后。
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　　收稿日期：2020-06-18;修回日期：2020-06-27
　　编辑/王朵梅
　　作者简介：尹全乐（1980.10-），男，天津人，本科，主治医师，主要从事影像诊断与核医学
　　通讯作者：王颖（1974.5-），男，辽宁大连人，博士，教授，主要从事胸腹影像诊断工作
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