抗结核病药物治疗进展
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作者: 刘士敬
结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,死亡率极高。直到20世纪40年代链霉素、50年代异烟肼和60年代利福平的相继发明,化学疗法成为结核病治疗的主要疗法,这一历史上曾被视为不治之症的结核病才基本得到了控制。然而,20世纪80年代后期开始,结核病疫情在世界范围内又急剧恶化,各国的结核病疫情均呈回升趋势。目前,全球每年有800多万新发结核病患者,有300万人死于结核病。世界卫生组织(WHO)已将结核病作为重点控制的传染病之一。
耐药菌的流行病学
建国初期,我国一些大城市结核病的患病率约为5 000/10万,死亡率约为300/10万。《美国医学会杂志》发表一份报告指出,截至2003年全球肺结核发病率仍以每年大约1%的速度增长。目前,我国结核病疫情在全球属高发地区,是全球22个结核病高负担的国家之一,结核病人数位居世界第二,仅次于印度。
全球结核病呈持续上升趋势,结核菌耐药或耐多药情况的增加是主要原因之一。2004年3月24日世界卫生组织发布了《全球抗结核病药和的耐药监测第3次报告》,该报告提供了77个国家和地区的肺结核患者的检测数据,几乎每个国家与地区均有确诊的耐多药结核病患者。中国被世界卫生组织确认为耐药肺结核的重点地区。我国于1984/1985年及1990年第2次、第3次流行病学调查显示,耐药率分别为56.1%、34.7%。其中,耐多药比例高达5.7%~10.0%。2000年全国第4次结核病流行病学调查显示,肺结核患者结核分支杆菌初始耐药率为18.6%,继发耐药率为46.5%。
耐药结核病产生的原因
造成耐药结核原因较多,最主要原因是用药不合理、间断用药和对结核病人管理不善。资料表明,国内有的地区已知涂片阳性肺结核病患者中,未执行直接督导治疗者占50%,非结核病防治机构制订的方案不合理或不规则治疗占87.7%,患者不重视或经济困难等原因中断治疗者占1/3。
药物治疗进展
现代化学疗法几乎能治愈所有的新发肺结核病人,以异烟肼和利福平为主的联合化疗方案,其疗效是可靠的。化学疗法的关键是选择用药和制订方案。
可供选择的抗结核病药物目前抗结核一线药物多为1944~1966年通过传统随机筛选得到。
链霉素的使用开始了结核病治疗的化学方法。链霉素通过干扰结核杆菌蛋白质合成的作用,从而杀灭或者抑制结核杆菌生长。链霉素的缺点是易损害听觉神经,引起眩晕、耳鸣、听力下降,严重时出现耳聋,长期使用不良反应较大。所以要谨慎使用,严密观察。
异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强,口服安全性高,不良反应很少,因不良反应致病人无法承受而必须停药的病人是极少数的。
1965年利福平的研制成功,为短程化疗提供了有效药物,也使肺结核病的治疗疗程大大缩短,治愈率提高。利福平对结核菌的各种变异菌株,无论细菌的代谢能力强弱,细菌是在细胞内还是在细胞外,都有强的抑制和杀灭能力。本品口服后吸收迅速、血药浓度高,可快速分布到全身各器官组织和结核病灶内。利福平不良反应主要是一过性的转氨酶升高。但因利福平有致畸胎使用,孕妇禁用。
乙胺丁醇有抑制人型和牛型结核杆菌的作用。本品口服后,2～4小时可达最大血药浓度。在体内通过肾脏从尿和通过肠道由粪便排出。乙胺丁醇主要用于对链霉素和对氨基水杨酸钠有反应或禁忌的病人。
吡嗪酰胺的特点是受pH值影响很大,在pH7.0和pH5.0时,对结核肝菌的抑制浓度是250 mg/L和15 mg/L,与利福平和异烟肼合用有明显的协同作用,可以达到很高的治愈率。
二线药物有对氨基水杨酸、对氨基水杨酸异烟肼、氨硫脲、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卷曲霉素、阿米卡星等,在首选一线药物治疗失败或者耐药的情况下,可以选择二线药物,给予再次治疗。
新的抗结核病药物氟喹诺酮类药是非常有效和重要的药物。此类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、加伦诺沙星,共同特点是抗菌谱广,对结核菌活性强,组织渗透性强,分布广泛,能进入细胞内,杀灭巨噬细胞内的耐多药结核杆菌。该类药物与其他抗结核药物无交叉耐药。喹诺酮类药不宜与利福霉素类联合应用,因为后者是一种强力的细胞色素P450诱导剂,可促进氟喹诺酮类从血浆中清除。二者短期联合用于一般感染性疾病影响尚小,但长期联合应用于抗结核则难免降低疗效。
利福霉素类新药包括利福布汀和利福喷汀等,它们的共同特点是抗菌谱广(包括非结核分支杆菌),抗分支杆菌作用强,细胞内杀菌活性好。利福霉素类之间有交叉耐药性,毒副作用大体相同。利福喷汀是我国最先研制使用的高效、长效抗结核药物,口服吸收好,半衰期较利福平延长4～5倍,每周服药1次,临床治疗效果与利福平相似。
新大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等,抗结核杆菌作用比红霉素强,共同特点是对酸稳定,口服易吸收,组织穿透性好,组织细胞内浓度高于血药浓度,并有中等长的半衰期。此类药中罗红霉素抗结核杆菌作用最强,阿奇霉素适用于人类免疫缺陷病毒(HIV)(+)/获得性免疫缺陷综合症(AIDS)并发的结核病,因为它还可兼顾防治AIDS患者的其他机会感染(如大脑弓形虫症、隐孢子早回肠感染等)。
其他新的抗结核药如CGI-17341属于硝基咪唑类药物。抗结核活性可与异烟肼和利福平相似,且与异烟肼、利福平和链霉素无交叉耐药。吩嗪类药物曾用于治疗麻风病,近年开始用于治疗多药结核病,其中以氯苯吩嗪活性最强。还有一种新型2-芳基喹啉类药物,体内外试验表明比现有抗结核药物作用更强,对多种分支杆菌和耐药结核杆菌显示出很好的治疗效果。
正在研究开发的抗结核病药物利福霉素衍生物是一类重要的抗结核药物,对利福霉素的结构进行改造,得到了一系列高效、长效药物。
结核病预防用药
传统的结核病疫苗是卡介苗,虽然可有效预防儿童结核病尤其是结核性脑膜炎的发生,但对成人结核病的预防作用甚微。近年新开发的结核杆菌疫菌主要有DNA疫苗、滤液蛋白疫苗、新的重组BCG疫苗、营养缺陷的分支杆菌疫苗、无毒力的分支杆菌疫苗。用于耐多药结核病的无毒力疫苗株NCTCII 1659特别引人注意,与现代短程化疗方案结合,将大大降低治疗失败率及治疗期间的死亡率,更适于合并HIV感染的患者及原发耐药的患者。虽然目前的动物模型研究表明DNA疫苗安全有效,但其安全性尚未最后确定,是否会整合至宿主基因组内,是否会导致自身免疫性疾病,均需进一步研究才能得到结论。
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