持续高容量血液滤过对多器官功能障碍综合征的治疗作用

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　　多器官功能障碍综合征(MODS)是指患者在受到严重感染、休克、创伤、大面积烧伤、大手术等打击后，同时或序贯出现2个或2个以上的系统或器官功能障碍，不能维持内环境稳定的临床综合征。MODS是重症监护室患者死亡的主要原因之一，是机体免疫反应的失衡状态，重建机体免疫内稳态是MODS防治的发展方向。
　　
　　1 多器官功能障碍综合征的发病机制
　　
　　MODS的第一症状是肺功能障碍，表现为急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。发生率高达83％～100％。肝功能障碍发生率95％，肾功能衰竭发生率55％，心功能衰竭发生率23％。
　　在最初的12-24h内，MODS的发生与内分泌有关。神经内分泌激活并伴随耗氧量的增加、血管收缩以及体温的变化。继之导致血浆中儿茶酚胺、促。肾上腺皮质激素、生长激素和皮质甾类化合物包括可的松的浓度迅速上升。MODS的发病机制还与以下因素有关。
　　1．1炎症反应
　　致病微生物与其毒素除直接损伤细胞外，还通过内源性介质的释放引起全身炎症反应。已经明确，最重要的内源性炎性介质是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-I)和血小板活化因子(PAF)。他们的释放和相互作用可造成：(1)内皮细胞炎产生反应；(2)凝血和纤溶；(3)血管张力异常；(4)心肌抑制。
　　1．2活性氧
　　主要指超氧化物阴离子、羟自由基、过氧化氢和单线态氧。活性氧是一组化学性质极为活泼的、外层轨道上有一个不配对电子的化学物质。产生或清除不足，均可以损害组织细胞，是导致MODS的重要毒性介质。
　　1．3细胞壁花生四烯酸(AA)游离衍生之毒性介质
　　花生四烯酸(AA)是细胞膜磷脂的主要组成成分。缺血、缺氧、再灌注后，细胞外液中的ca2+因能量不足。进入细胞内，使细胞膜中的钙依赖的磷脂酶A2激活，经一系列变化生成多种活性介质，导致细胞损坏。
　　1．4氧供需及能量代谢紊乱
　　MODs的初期反应是代偿性交感神经系统兴奋增强。机体呈高代谢状态，氧摄取和氧消耗增大。患者常常合并不同程度的组织缺氧，从而发生氧供需失衡。
　　1．5纤维连接蛋白(FN)消耗过多或产生不足
　　FN是由成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞和肝枯否氏细胞合成，分血浆型和组织型两种。血浆型FN在血液中起调理作用，能与血流中的异物颗粒结合形成复合体，使其易于被网状内皮系统识别并吞噬。组织型FN是血浆型FN的前体，起细胞与细胞、细胞与结缔组织连接的作用。一旦血浆型FN被消耗过多，组织FN即释出，导致细胞连接松散，血管通透性增加。
　　
　　2　连续性血液净化技术的发展
　　
　　连续性血液净化(continuous blood purification。CBP)是指所有连续、缓慢、等渗、全面地清除水分和溶质的总称。它能最大限度地模拟肾脏对水和溶质的清除模式，持续、大量、缓慢地清除机体内的水分和溶质。其最大优点是能提供比较稳定的血流动力学环境，内环境改变相对温和不致引起血浆渗透压的快速下降和明显的血压波动。
　　血液透析和透析膜的发展已经跨越近一个世纪的时空。Burchardi等在血液透析的理论和实践基础上提出连续动静脉血液滤过(CAVH)。这在很大程度上克服了传统的间歇性血液透析(IHD)所存在的“非生理性”治疗缺陷。这标志着一种新的连续性血液净化技术诞生，在临床上迅速推广应用。1982年美国FDA批准CAVIl在ICU中应用。它在危重症患者中的应用被认为是近年来ICU的重要进展之一。1985年Ronco首次将CAVHDF应用于1例败血症合并MODS患者。在80年代，临床对CAVIl治疗进行了重要改良。20世纪连续性静，静脉血液滤过(CVVH)体外循环管路中加入了血泵，用以调整所需要的血液流量。同时可以加大置换液量，提高清除率，更有效地清除致病因子并可打开静脉通道，保证患者所需液体。
　　纵观连续性肾脏替代治疗的发展，大致分三个阶段：连续性动(静)脉，静脉血液滤过(CAVH或CVVH)，主要针对急性肾衰竭；连续性血液净化(CBP)，适于治疗重症急性肾衰竭或合并多脏器功能衰竭以及非肾病疾病；多器官支持系统，临床治疗范筹扩展为MODS，无论是否合并肾衰竭。
　　
　　3　高容量血液滤过在MODS中的应用
　　
　　连续性血液净化(CBP)是一种强有力的代谢干预治疗，它是通过血液与置换液的连续交换来完成的。CBP除能够有效控制患者的液体平衡、氮质血症和电解质酸碱平衡之外，还可排除炎症介质，降低细胞因子的峰值浓度。经典CRRT技术在控制重症患者的液体平衡中发挥了独到的作用，也能清除一些细胞因子，但血浆细胞因子的浓度并未显著下降，可能与滤器的筛选系数以及滤过率较低有关，膜的吸附作用也很快饱和，溶质的对流转运也较为有限。如果持续进行血液滤过，每天输入置换液>50L，则称为商容量血滤过(high volume hereoftitration，HVHF)。HVHF可迅速纠正患者电解质和酸碱平衡紊乱，去除多余的容量负荷，调节机体免疫紊乱状态，恢复内皮细胞功能，稳定机体内环境，重建免疫平衡。在危重病的治疗中，CBP可与机械通气及营养支持相提并论。
　　3．1更有效清除炎症介质
　　CRRT以非选择性的方式有效清除sepsis患者的多种炎性介质，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10，具有“削峰调谷”的作用。HVHF在清除促炎细胞因子的同时，抗炎细胞因子也被清除，通过对流和吸附在清除和生成两个方面调整血浆细胞因子水平，使促炎／抗炎细胞因了比例达到一种新的水平上的平衡。HVHF已越来越广泛地应用于MODS患者，成为MODS的重要治疗措施之一。
　　Grootendorst等首次建立内毒素引起的猪休克模型，研究了内毒素诱导的18头休克猪的右心室功能。他们对18头麻醉后机械通气治疗的猪进行了4h的研究。证实HVHF对猪右心室功能有良好的影响，可以减少脓毒症休克患者的血管活性药物剂量。增加超滤量能改善注射内毒素动物的血流动力学。该研究充分证明HVHF对动脉血压、心输出量、左右心室作功有明显临床意义。作者进一步研究，将从内毒素血症猪获得的超滤液输入健康猪，并与从健康动物获得的超滤液进行对比研究对血流动力学的影响。结果证明，从内毒素血症猪获得的超滤液引起的血流动力学变化，与单纯输入内毒素引起的败血症状态相似。本实验从逻辑推测是由于HVHF排除了日J溶性毒性物质，这些物质能引起明显的生物学变化。
　　Lange等报道，用HVHF治疗24例MODS患者，并与常规血液透析和血液滤过进行比较，其优点为，通过血泵可以获得高血流量，增加溶质清除率，并能够提高患者的生存率。van Bommel等指出，低容量(12L／d)血液滤

过，血浆细胞因子水平、患者血流动力学和血气参数无变化，HVHF(>50L／d)可以降低血浆细胞因子和细胞抑制因子水平。Uchino等发现23例SAP患者经HVHF治疗，使用高流量滤器及置换液量为6L／h时，能更好地清除细胞因子。血流动力学稳定，临床症状和体征缓解，存活组患者c反应蛋白水平下降，炎症反应减轻。
　　Morgera等对24例全身性感染伴发急性肾衰竭的患者进行研究发现，应用HVHF患者血浆中IL-18，IL-6清除较CVVH明显。在有效清除炎症介质的同时，大量的血浆蛋白也随之丢失。季大玺等对MODS患者随机应用CVVH和HVHF治疗，结果表明HYHF治疗能明显增加MODS患者血清TNF-α的清除能力，其对可溶性TNF受体等抗炎介质的影响较小，由此，得出结论：在MODS患者连续性肾替代治疗方式上更宜选用HVHF治疗。
　　3．2更有效提高免疫功能
　　许多临床及实验研究均证实，CRRT不仅仅是一个被动清除炎症介质的过程，而且是一个主动参与机体的免疫调节的过程。季大玺证实HVHF能改善单核细胞功能。王质刚等也指出：HVHF能降低初始TNF高峰，预防败血症相关的免疫麻痹状态，改善单核细胞表面MHCⅡ和CD14的表达与多形核细胞的吞噬能力，减轻细菌肠内移位和内毒素血症。Cole等观察了11名患者，分别进行8hHVHF 6L／h和8h CVVH1 L／h。观察患者的血流动力学改变、维持平均动脉压在70mmHg以上所需要的去甲肾上腺素用量以及血浆补体、血浆因子的浓度。HVHF能够显著减少去甲肾上腺素的用量。两种治疗方式均能够减少血浆C3a、CSa、IL-10的浓度，HVHF减少得更显著。
　　增加炎症介质清除有两条途径：一是增加血液滤过的置换量，即高容量血液滤过(HVHF)。另一途径是增大膜的孔径和通透性。Yekebas等对48例胰腺炎引起的感染中毒性休克猪模型，进行常规CVVH与HVHF的对比研究。研究分四组：对照组、CVVH组[置换液速度20ml／(kg／h)]不更换滤器、CVVH组[置换液速度20 ml／(b・h)]每12h更换滤器、HVHF[置换液速度100ml／(kg・h)]每12h更换滤器。分析滤器更换时间与存活率、TNF水平、单核和多核中性粒细胞作用的关系，表明早期滤器可通过吸附和对流清除炎症介质，在2～4h后滤器的吸附能力饱和，继而主要通过对流起作用，更换滤器后，滤器吸附作用又可持续到饱和。另外，CVVH或HVHF在感染性休克的血流动力学发生变化后才开始进行，以便更接近临床。结果表明，HVHF组所有观察参数的改善均优于CVVH组，且置换液速度的增加优于滤器的更换，说明对流起主要作用。治疗60h，第四组生存率为67％，第二组生存率为33％。而在对照组和第二组没有动物存活。HVVh组存活率高于CVVH组。组织相容性抗原Ⅱ和单核细胞CD14的表达得到改善。白细胞氧化能力和吞噬能力的提高表明，HVHF可以稳定白细胞的功能。更有趣的是HVHF可保护肠黏膜屏障，预防由肠黏膜损伤群移位引起的菌血症及内毒素血症，并且发现滤液中不含内毒素，推断这种作用是由内脏器官灌注改善引起的。以上结果表明：HVHF可以逆转内毒素诱导的急性胰腺炎猪体内的免疫麻痹状态。
　　3．3更有效改善各脏器功能
　　季大玺等研究证明，HVHF在防止感染引起的血流动力学不稳定方面具有明显的优势。HVHF还通过超滤脱水，清除肺间质水肿，改善微循环和细胞摄氧力，提高组织的氧利用。HVHF技术的可靠性和生物学效应已得到充分证实，在治疗sepsis特别是MODS的患者，多数人选用HVHF。Bellomo等报道了87例败血症合并重症ARF的患者应用CRRT治疗，存活率明显提高，其认为生存率提高的原因是：①连续性治疗血液动力学稳定；②可以有效控制氮质血症；③24h内酸碱状态稳定；④滤器膜生物相容性好，减少了炎症因子的活化，有利于细胞因子的清除；⑤有利于气体交换，缩短辅助呼吸支持的时间；⑥有利于营养支持；⑦由于设备简单，能早期进行治疗。Bellomo等认为，置换液量<12L／d，患者血浆细胞因子水平，血流动力学和血气参数无变化。而HVHF(>50L／d)可以降低血浆细胞因子和细胞抑制因子水平。Bellomo等用HVHF及常规CVVH(1L／h)治疗败血症休克MODS患者，随机分组，分别作8h HVHF和CVVH。应用导管定期监测血流动力学参数。与CVVH相比。HVHF明显减少了血管升压药的剂量。降低了影响心肌收缩力的药物浓度。同时指出：HVHF使升压药的需要量减少，可能与炎症介质清除以及炎症反应下调有关。staaten等对306患者的前瞻性研究证实：HVHF治疗是安全可行的。经HVHF治疗的死亡率比预计的显著降低。Ronco等将425例患者随机分为置换液速度为20ml／(h・kg)、35ml／(h・kg)和45ml／(h・kg)3个组，结果发现，15d存活率分别为41％、57％及58％。置换液速度的增加提高了患者的生存率。Brause等对不同的置换液速度(1.0L／h和1.5L／h)进行了比较研究，结果发现尽管二者的总体病死率没有明显差别，但采用较高的置换液速度后血BUN更低，电解质控制得更好。Honore等研究了对常规治疗没有反应的伴难治性循环衰竭的20名复杂脓毒性休克患者。他们采取了STHVH(短期HVHF)治疗模式：首先给予4h置换35L置换液的HVHF，随后给予连续4d的普通CVVH治疗。心脏指数、血管阻力、血氧饱和度、肺血管阻力、氧含量、动脉血pH值以及血乳酸浓度被连续检测。结果表明：STHVH(短期HVHF)治疗对于伴难治性循环衰竭的复杂脓毒性休克患者具有重要的治疗意义。早期治疗和适当的置换液流速能够改善患者的血流动力学状况和代谢情况，增加患者的28d存活率。

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