缬沙坦氨氯地平片的制备
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【摘 要】 目的：以制剂的溶出度为考察指标，对缬沙坦氨氯地平片的处方及制备工艺进行优化。方法：通过单因素和正交试验考虑了填充剂的比例、崩解剂的种类和用量、润滑剂的用量、片芯硬度及包衣工艺进行考察，确定了最终处方，并测定在四种溶出介质中的溶出曲线。结果：以缬沙坦和苯磺酸氨氯地平为主药，以占片芯26%的微晶纤维素和13%的乳糖为填充剂，以占片芯5%的低取代羟丙基纤维素为崩解剂，以占片芯1%的硬脂酸镁为润滑剂，以胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，制得缬沙坦氨氯地平片。结论：该制剂工艺稳定，制得缬沙坦氨氯地平片与原研市售品溶出行为相似，质量符合规定。
【关键词】 苯磺酸氨氯地平； 缬沙坦；溶出度
【中图分类号】
R715 【文献标志码】
A 【文章编号】1005-0019（2019）07-003-01
高血压是危害人类健康的一种疾病，其特征为动脉压升高，并伴有心血管功能改变的全身性疾病，临床上常用的降压药有利尿剂，β受体阻断剂，钙通道阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II 受体拮抗剂。高血压病人中，有相当一部分病人需要用两种或两种以上的降压药才能使血压正常[1]。因此，临床上常联合应用几种降压药物治疗，既可提高疗效，又可降低每种药物的副作用，使血压下降平稳，提高病人的顺应性，改善药物的耐受性。
苯磺酸氨氯地平和缬沙坦属于临床上常用的降压药。缬沙坦（ valsartan） 通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）来达到降压的目的，属于血管紧张素II 受体拮抗剂（ ARB） [2]。苯磺酸氨氯地平（ amlodipine besylate） 通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通道而起到降压的效果，属于钙通道阻滞剂（ CCB） [3]。
缬沙坦氨氯地平片是全球首个ARB/ CCB复方制剂，由瑞士诺华制药公司研发，商品名为Exforge，2007年在欧盟上市，2008年在美国上市，2009年9月在中国上市[4]。
1 仪器与药品
1.1 仪器
天大天发智能溶出仪（天大天发科技有限公司）；HPLC高效液相色谱仪（戴安公司）；PHS-3C 型精密pH 计（ 上海精密科学仪器有限公司） ；BS124S分析天平（ 赛多利斯科学仪器（ 北京） 有限公司）；BY-400A小型包衣鍋（北京中西远大科技有限公司）；ZPS-D8旋转式压片机（上海天九机械制造厂）；YD-1 型片剂硬度仪（天津市光学仪器厂）；
1.2 药品
缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院，批号： 100651-201602，含量：98.9% ） ；苯磺酸氨氯地平对照品（中国食品药品检定研究院，批号： 100147-201602，含量：99.4% ）；缬沙坦原料（华海药业制药有限公司，批号：20180901） ；苯磺酸氨氯地平（ 常州亚邦制药有限公司，批号：20181001）；乳糖（ 上海华茂药业有限公司） ；微晶纤维素（ PH101 型，美国JRS公司） ；交联聚维酮（ 巴斯夫中国有限公司）；微粉硅胶（ 湖州展望药业有限公司） ；胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司）淀粉和硬脂酸镁均来自安徽山河药用辅料有限公司。
2 方法与结果
2.1 方法
2.1.1 溶出度测定方法
色谱条件 C18柱（ 4.6 mm ×250 mm，5μm） ； 乙腈-水-三氟乙酸（550：450：4）为流动相，流速为1ml/min，检测波长为230nm，柱温为40℃。
溶出度测定参照中国药典2015年版二部附录Ⅹ C第二法，转速为50r/min，以0.1%吐温80的磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000毫升为溶出介质，分别经5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟时，取溶液5ml（同时补液5ml），用0.22μm的滤膜滤过，作为供试品溶液；精密称取苯磺酸氨氯地平对照品13.84mg，置于200ml容量瓶中，先加甲醇20ml溶解，然后再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为氨氯地平浓溶液；精密称取缬沙坦对照品8mg，置于100ml容量瓶中，加甲醇10ml，溶解后，精密加入氨氯地平浓溶液5ml，用上述溶出介质稀释至刻度后，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入高效液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，30min限度为标示量的75%。
原研制剂在不同溶出介质中的溶出曲线参照溶出度测定法（中国药典2015年版二部附录Ⅹ C第二法），分别测定原研制剂在四种溶出介质中的溶出度，在0.1mol/L的盐酸溶液中测定时间为2h，在pH=6.8的磷酸盐缓冲液、水、pH=4.5的醋酸盐缓冲液中取样时间为6h，分别于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟和120分钟，此后每隔1小时取样，分别测定溶出度。
2.2 制备工艺
将缬沙坦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，称取处方量原、辅料混合均匀，用水制软材，20目筛制粒，40℃～45℃干燥，检测水分合格后过24目筛整粒，备用。将上述缬沙坦颗粒与苯磺酸氨氯地平按处方量混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
2.3 处方及工艺考察
采用单因素考察法，分别选用不同的填充剂、崩解剂和润滑剂辅料，对处方及工艺进行筛选，从而筛选出最佳处方。
2.3.1 填充剂种类的考察
分别选用辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖为填充剂，考察填充剂的种类对片剂性质的影响。分别以占片芯39%的淀粉（处方1），以占片芯13%的淀粉和占片芯26%的微晶纤维素（处方2），以占片芯13%的微晶纤维素和占片芯26%的乳糖（处方3）为填充剂，考察填充剂对片剂的影响。 由结果可知，处方1制备的颗粒细粉较多，颗粒的可压性较差，片面外观粗糙，处方2制备的颗粒均匀，但是颗粒的可压性仍未得到改善，处方3颗粒的流动性和可压性均有改善，因此选择乳糖和微晶纤维素作为片剂的填充剂。
2.3.2 崩解剂种类的选择
分别选用相同用量的羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（处方4）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC） （处方5）、交联聚维酮（ PVPP） （处方6）为崩解剂，考察崩解剂种类对两种药物溶出的影响。处方4～处方6按照上述2.1.1项下溶出度测定方法，以1000ml 的含有0.1%吐温80的磷酸盐缓冲液（pH=6.8）为溶出介质，转速为50转/分钟，分别于溶出时间30min时取样，并计算溶出率。结果处方4中苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的溶出度分别为72%和78%；处方5中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分别为86%和90%；处方7中苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的溶出度分别为77%和82%。
由结果可知，当崩解剂用量相同时，处方5溶出度是最快的，因此选择低取代羟丙基纤维素作为片剂的崩解剂。
2.4 片剂包衣材料的选择
选用胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代）为包衣材料，浓度为8%（g/g），通过考察素片和缬沙坦氨氯地平包衣片的溶出曲线，确定包衣材料对片剂的溶出是否有影响。由实验结果可知，包衣材料对片剂的溶出度没有显著影响，30min两者溶出度均可达90%以上。
2.5 自制制剂与参比制剂相似因子的比较
根据上述溶出度测定方法，分别测定自制制剂中主药缬沙坦和苯磺酸氨氯地平在不同pH介质中的溶出曲线。通过自制制剂和参比制剂在四种不同溶出介质中溶出曲线比较，氨氯地平在A介质中制制剂和参比制剂15min溶出均大于85%，故不用进行相似因子的比较，在B、C和D溶出介质中制制剂和参比制剂溶出曲线f 2相似因子分别为70、71、69，均大于50；缬沙坦在A介质中制制剂和参比制剂15min溶出均大于85%，也不用进行相似因子的比较，在B、C和D溶出介质中制制剂和参比制剂溶出曲线f 2相似因子分别为78、74、73，均大于50，故认为自制制品和上市样品的溶出行为相似。
3 结论
我们参照缬沙坦氨氯地平原研制剂，考察了不同处方，最终确定了片芯中填充剂、崩解剂、润滑剂的种类和用量，以及包衣材料，并通过测定自制制剂与原研制剂在四种溶出介质中的溶出曲线，确定了最佳处方，以占片芯26%的微晶纤维素和占片芯13%的乳糖为填充剂，以占片芯5%的低取代羟丙基纤维素为崩解剂，以占片芯1%的硬脂酸镁为润滑剂，采用缬沙坦原料与辅料制备颗粒，然后与苯磺酸氨氯地平原料混合压片的工艺，最后将素片包胃溶型薄膜包衣预混剂制备而成。通过本方法制备的苯磺酸氨氯地平缬沙坦复方制剂溶出曲线与参比制剂的溶出曲线一致，而且片剂的稳定性好，有望于大生产。
参考文献
[1] 张军. 缬沙坦治疗原发性高血压的临床疗效[J]。临床合理用药，2015，8（ 10C）：55-56。
[2] LI H，WANG Y，JIANG Y，et al。 A liquid chromatography /tandem mass spectrometry method for the simultaneous quantification of valsartan and hydrochlorothiazide in human plasma[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，852（ 1-2）：436 – 444。
[3] 周炜，郭小梅。高血压药物治疗进展[J]。医药导报，2010，29（ 1） ：36 - 39。
[4] 董萱等。缬沙坦氨氯地平片处方工艺筛选及溶出度评价[J]。南京工业大学学报，2012， 34（ 4） ：128-132。
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