炎症因子在急性脑出血患者病情恶化中的预测价值

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　　[摘 要] 目的 探讨肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）和C反应蛋白（CRP）在急性脑出血患者病情恶化中的预测价值。方法 选取在我院就诊的急性脑出血患者120例。按病情严重程度分为轻型组（n=41）、中型组（n=39）及重型组（n=40），另选择同期在我院接受体检的健康志愿者40例作为对照组。分别对各组患者的血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP进行检测，并分析其与病情严重程度美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的相关性，采用ROC曲线分析血清TNF-α、IL-1β、IL-8、CRP及联合检测对急性脑出血病情恶化的预测效能。结果 急性脑出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平均高于对照组（均P<0.05）;血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP与病情严重程度（NIHSS评分）均呈正相关（r=0.68～0.79，P<0.05）。单因素分析显示，急性脑出血病情恶化患者NIHSS评分、TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平均高于病情未恶化患者（均P<0.05）。多因素分析显示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP为急性脑出血患者病情恶化的独立影响因素。ROC曲线分析显示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP对急性脑出血病情恶化均有一定的诊断价值，联合检测诊断效能高于任一指标单独检测。结论 血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性脑出血患者中呈明显升高，可作为判定病情严重程度的重要指标，且联合检测在预测急性脑出血病情恶化中更具有重要意义。
　　[关键词] 脑出血;肿瘤坏死因子;白介素-1β;白介素-8;C反应蛋白;预测价值
　　中图分类号：R743.3
　　文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）02-0158-04
　　doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.017
　　脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂而引发的出血，其发病率、死亡率均较高，我国脑卒中患者中17%～55%的患者均为急性脑出血[1]。脑出血的病理过程较为复杂，急性期极易发生迅速的病情变化，1个月内病死率高达40%，严重危害患者的生命健康，同时也影响了患者预后[2]。相关研究表明，脑出血发病后导致机体释放出异常水平的炎性因子，从而发生炎症反应，机体出血部位的血肿会随着时间的发展不断被中性粒细胞浸润，而中性粒细胞则会产生出一系列炎性因子，加重患者脑损伤[3]。已有学者证实肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukins -1β，IL-1β）、白介素-8（interleukins-8，IL-8）和C反应蛋白（Creactive protein，CRP）与脑出血的严重程度及预后均具有密切联系，但其与脑出血病情恶化的关系还需进一步探究[4]。本研究通过对急性脑出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平的观察，探讨其与病情之间的关系。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料：选取2016年2月至2017年12月我院接诊的急性脑出血患者120例，男74例，女46例;年龄43～68岁，平均（51.36±7.85）岁;病程均<24h，平均（9.25±4.68）h。另选择同期在我院接受体检的健康志愿者40例作为对照组。纳入标准：（1）所有患者均符合全国第4届脑血管病学术会议通过的《中国脑出血诊治指南》[5];（2）病程<24h;（3）入院后均行脑CT扫描显示出血灶;（4）局灶神经功能缺损症状，伴有头痛、呕吐、血压上升等症状。排除标准[6]：（1）非血管性脑部病因;（2）合并凝血功能障碍性疾病及经期女性患者;（3）伴有心、肝、肾等功能异常;（4）近期有免疫抑制剂、激素等药物服用史。
　　采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分按病情严重程度对急性脑出血患者进行分组（总分42分）：轻型（n=41）：NIHSS评分为1～4分，男26例，女15例，年龄（50.13±7.68）岁;中型（n=39）：NIHSS评分为5～15分，且肌力为Ⅱ～Ⅲ级，男25例，女14例，年龄（51.32±7.54）岁;重型（n=40），NIHSS评分为15分以上，且肌力低于Ⅰ级，男23例，女17例，年龄（50.74±7.38）岁。各组间除分组指标外年龄（t=0.25，P=0.78）、性别（χ2=0.45，P=0.80）比较差异无统计学意义（P>0.05），所有受试者均知情同意此研究，并签署知情同意书。
　　1.2 方法：患者入院时对其性别、年龄、体重等基本资料进行了解并记录，重点询问患者发生脑卒中的时间、症状、当时活动情况及是否有外伤史、糖尿病史、高血压史、吸烟史等。于次日清晨抽取所有患者5mL空腹静脉血，同时对所有患者肝、肾功能等进行检测。TNF-α、IL-1β、IL-8和CRP均采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒购于武汉默沙克生物科技有限公司。为避免因操作不同而导致结果出现差异，所有操作均严格按照试剂盒说明进行。病情恶化判定[7]：由同一位神经科医师对急性脑出血患者入院时及入院后第7天采取NIHSS评分进行病情恶化情况判断，若复查NIHSS评分增加>3分或死亡则视为疾病恶化。
　　1.3 统计学处理：使用SPSS 18.0版统计学软件包处理，计量资料用（x-±s）表示，多组间比较使用方差分析，组间两两比较用S-N-K检驗;计数资料用例（%）表示，组间采用卡方检验;相关性分析使用Pearson相关，采用二元Logistic回归分析危险因素，利用ROC分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及联合检测诊断效能，P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 不同严重程度患者及对照组血清中TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP的水平比较：轻型组、中型组及重型组患者TNF-α、IL-18、CRP水平均明显高于对照组患者，差异具有统计学意义（均P<0.05），见表1。
　　2.2 血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平与病情严重程度（NIHSS评分）的相关性分析：在Pearson相关分析结果中显示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP与病情严重程度（NIHSS评分）均呈正相关（r=0.68、0.73、0.79、0.69，P<0.05）。
　　2.3 影响急性脑出血病情恶化的单因素分析：120例急性脑出血患者中，26例患者病情发生恶化。和非恶化患者比较，NIHSS评分、血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP的水平差异均具有统计学意义（P<0.01），见表2。
　　2.4 影响急性脑出血病情恶化的多因素分析：单因素分析有统计学意义的TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及入院NIHSS评分作为自变量，以是否发生脑出血病情恶化作为因变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP水平与急性脑出血病情恶化密切相关（P<0.05），见表3。
　　2.5 TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及联合检测预测急性脑出血病情恶化的效能：经受试者工作特征曲线（ROC）分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及联合检测诊断急性脑出血恶化的诊断效能提示：血清TNF-α预测急性脑出血病情恶化的ROC曲线下面积为0.87，95%CI为0.79～0.96，敏感度为73.82%，特异度为81.03%，准确率为80.74%，最大约登指数为0.55，对应的最佳截断点为98.85pg/mL;血清IL-8预测急性脑出血病情恶化的ROC曲线下面积为0.74，95%CI为0.63～0.85，敏感度为68.25%，特异度为74.28%，准确率为74.92%，最大约登指数为0.68，对应的最佳截断点为41.77pg/mL;血清IL-1β预测急性脑出血病情恶化的ROC曲线下面积为0.86，95%CI为0.77～0.94，敏感度为82.64%，特异度为85.06%，准确率为84.97%，最大约登指数为0.43，对应的最佳截断点为5.93pg/mL;血清CRP预测急性脑出血病情恶化的ROC曲线下面积为0.88，95%CI为0.82～0.94，敏感度为74.62%，特异度为78.08%，准确率为77.69%，最大约登指数为0.53，对应的最佳截断点为7.33pg/mL;以TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP联合检测诊断脑出血病情恶化的Logistic回归方程F=-6.05+0.51×TNF-α+0.03×IL-8-0.48×IL-1β+0.44×CRP，其诊断急性脑出血病情恶化的ROC曲线下面积为0.99，95%CI为0.95～0.99，敏感度为92.96%，特异性为94.64%，准确率为96.48%。详见图1。
　　3 讨论
　　急性脑出血属于常见的神经系统危急重症，其发病急、进展快、致残率和死亡率均较高[8]。相关研究表明，血肿增大、脑水肿、炎性反应等均是导致病情恶化的危险因素[9]。多数学者认为，急性脑出血病情恶化的主要病因是脑出血后血肿周围脑组织受到继发性损伤[10]。患者发生急性脑出血后，引发炎性反应及炎性细胞浸润，而炎性反应则会继续造成机体脑组织损伤、血脑屏障破坏以及神经细胞的凋亡[11]。随着医学的不断发展，发现炎性因子在急性脑出血病情恶化中起到关键性作用，因此本文以炎性细胞因子为观察指标，研究其与急性脑出血严重程度的关系。研究表明，急性脑出血患者的继发性脑组织损伤会造成机体内TNF-α表达升高，进而激活内皮细胞，促进白细胞黏附因子-Ⅰ水平及血管舒张因子水平提高，提升血管的通透性，破坏血脑屏障[12，13]。本研究中，急性脑出血患者TNF-α水平明显上升，且与NIHSS评分呈正相关，提示血清TNF-α与疾病严重程度存在联系，表明其同样可作为病情观察指标，ROC曲线分析显示，TNF-α预测急性脑出血患者恶化的效能较高，但仍存在一定的缺陷，提示，单独应用TNF-α预测患者恶化存在不足。血清IL-1β的水平在急性脑出血中具有重要作用，其机制主要是通过对胶质细胞进行刺激，同时对血脑屏障进行破坏，使病灶外周白细胞浸润加重有关。本研究结果表示，在急性脑出血患者中血清IL-1β水平明显上升，且与病情严重程度呈正相关，分析可能是IL-1β可促使自由基、一氧化氮等被过度分泌，从而提升了神經毒性，引起病灶及周围脑组织缺血缺氧，加重脑出血后病理损伤。并且IL-1β预测急性脑出血恶化的效能较高，提示其可作为患者预后的预测指标，但其单独进行预测患者恶化仍有一定的不足。IL-8属于中性粒细胞趋化因子，可对中性粒细胞进行激活、吸引。荣玉婷等[14]认为，血清IL-8参与到了脑出血的病理过程中，其水平会随着急性脑出血患者出血量的增大及病情严重程度的增加而提升。本研究中，急性脑出血患者IL-8水平明显增高，且与NIHSS评分呈正相关。由于脑出血后炎性反应、氧自由基反应、凝血酶毒副作用等会诱导CRP的产生，而CRP不单是炎症反应的产物，还是促进机体自身损伤的因素[15]。本研究结果表示，重型脑出血患者CRP水平增高，且与病情严重程度呈正相关，分析是当机体受到损伤发生炎症反应时，CRP则会被释放，高水平的CRP对血小板具有破坏作用，从而影响凝血、止血，降低脑血流量，加重病情。并且本研究中应用IL-8及CRP对急性脑出血患者病情恶化进行预测发现，单独检测预测病情恶化均有一定的不足，因此本研究利用四者联合检测预测患者病情恶化，联合检测能够综合考虑患者机体指标变化情况，最大限度减少干扰，提高准确率，结果显示，联合检测预测患者病情恶化的效能高于任一单独检测的效能。 　　综上所述，血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性脑出血患者中呈明显升高，且与病情严重程度呈正相关，可作为判定病情严重程度的重要指标，且TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP联合检测在预测急性脑出血病情恶化中更具有重要意义。
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　　（收稿日期：2018-10-11）
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