左旋甲状腺素片对甲状腺功能正常TPOAb阳性的妊娠期妇女妊娠结局的影响

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　　[摘要] 目的 探討甲状腺功能正常甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性的妊娠期妇女应用左旋甲状腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治疗后的妊娠结局情况。 方法 选择2016年3～12月于我院建册分娩的800例甲状腺功能正常TPOAb阳性的孕妇，按随机数表法平均分为两组，其中一组给予50 μg/d的L-T4干预治疗（干预组），另一组给予相同剂量的安慰剂（单纯组）。将同期于我院建册分娩的103例正常孕妇为参照组。比较三组妊娠结局和新生儿情况，干预组和单纯组干预前后促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。 结果 与单纯组比较，干预组和参照组早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠贫血、产后出血和新生儿肺炎的发生率明显较低，Apagar和婴幼儿发育量表（bayley scales of infant development，BSID）评分明显较高（P<0.05）。干预2周后，干预组TSH水平明显下降，且明显低于单纯组（P<0.05），但两组FT3和FT4水平比较无明显差异（P>0.05）。 结论 L-T4治疗甲状腺功能正常TPOAb阳性的妊娠期妇女可有效降低不良妊娠结局和新生儿并发症的发生率，改善新生儿的生长发育情况，还能进一步调整孕妇的TSH水平。
　　[关键词] TPOAb阳性;甲状腺功能正常;左旋甲状腺素片;妊娠结局
　　[中图分类号] R714.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）05-0064-04
　　[Abstract] Objective To investigate the pregnancy outcomes of thyroid peroxidase antibody（TPOAb）-positive pregnant women with normal thyroid function after treatment with L-thyroxine tablets（L-T4）. Methods 800 pregnant women with normal thyroid function who underwent delivery in our hospital from March to December 2016 were randomly divided into two groups according to the random number table method. One group was given 50 μg/d L-T4 intervention（intervention group）， and the other group was given the same dose of placebo（simple group）. 103 normal pregnant women who gave birth in our hospital during the same period were used as reference group. The pregnancy outcomes and neonates among three groups， and thyroid stimulating hormone（TSH） levels between the intervention group and the simple group before and after intervention were compared. Results The incidence of premature delivery， fetal growth restriction， fetal distress， premature rupture of membranes， gestational diabetes， gestational hypertension， gestational anemia， postpartum hemorrhage， and neonatal pneumonia was significantly lower in the intervention group and the reference group compared with that of the simple group. And the Apagar and Bayley scales of infant development（BSID） scores in the intervention group and the reference group were significantly higher（P<0.05）. After 2 weeks of intervention， the level of TSH in the intervention group was significantly lower than that in the simple group（P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion L-T4 in the treatment of TPOAb positive pregnant women with normal thyroid function can effectively reduce the incidence of adverse pregnancy outcomes and neonatal complications， improve the growth and development of newborns， and further adjust the TSH level of pregnant women. 　　[Key words] TPOAb positive; Normal thyroid function; Levothyroxine tablets; Pregnancy outcome
　　甲状腺功能减退（甲减）是妊娠期妇女常见疾病，主要是机体甲状腺激素合成和分泌减少所致，其中甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）為人体内的本源抗体，可损伤甲状腺滤泡，间接抑制甲状腺素的合成，TPOAb阳性是导致甲减的主要机制[1-2]。相关研究表明，TPOAb阳性会导致孕妇甲状腺激素水平异常，且TPOAb阳性的孕妇比正常孕妇容易发生早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局[3-4]。近年来我国主张应用左旋甲状腺素片（L-thyroxine tablets，L-T4）治疗TPOAb阳性的孕妇，但应用于TPOAb阳性但甲状腺功能正常的孕妇的相关研究甚少，且目前对于单纯TPOAb阳性的孕妇是否需要进行干预尚存争议[5]。本研究将探讨TPOAb阳性但甲状腺功能正常妊娠期妇女应用L-T4治疗后妊娠结局情况，现报道如下。
　　
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2016年3～12月于我院建册分娩的800例TPOAb阳性但甲状腺功能正常的孕妇作为研究对象，按照随机数表法平均分为干预组和单纯组，每组400例。本研究已经我院伦理委员会审核批准。纳入标准：（1）均符合TPOAb阳性，但甲状腺功能正常的诊断标准[6]：TPOAb大于60 IU/mL为阳性，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）（正常参考范围：3.5～6.5pmol/L）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）（正常参考范围：11.5～22.7 pmol/L）指标水平均在正常范围;（2）促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）检测范围在（0.35～5.50）μIU/mL（孕早期<2.5 μIU/mL为正常参考值）;（3）无甲状腺疾病史及家族史，亦无糖尿病及其他自身免疫性疾病史者;（4）于我院进行孕期20周前的建册产前检查，病例资料完整者;（5）对本研究知情同意且已签署知情同意书者。排除标准：（1）既往或正在服用甲状腺激素和抗甲状腺药物者;（2）血清转氨酶或血肌酐升高者;（3）合并先天性心脏病、心功能不全或其他严重内外科疾病者;（4）有外伤、感染等应激状态者;（5）妊娠前患有糖尿病、胰腺疾病或其他内分泌疾病者。另外选择同期于我院建册分娩的103例各项检查结果均正常的健康孕妇为参照组。三组对象的一般资料相比均无明显差异（P均>0.05），具有可比性。见表1。
　　1.2 方法
　　干预组孕妇口服50 μg/d的L-T4（深圳中联制药有限公司生产，国药准字：H20010522，规格：50 μg/片）进行干预治疗，对其甲状腺功能进行动态监测，并根据其检查结果调整用药;单纯组孕妇则给予相同剂量的安慰剂。两组孕妇均于干预前和干预2周后空腹取4 mL静脉血，离心操作后取血清，通过化学发光法检测TSH、FT3和FT4水平，仪器来自德国拜耳公司，所有操作均严格按照说明书进行。
　　1.3 评价指标
　　对所有孕妇进行随访至妊娠结束，观察记录妊娠结局和新生儿情况，主要包括早产：妊娠满28～37周前胎儿娩出;胎儿生长受限：胎儿体重小于其孕龄平均体重第10百分位数（或小于其平均体重的2个标准差）;胎儿窘迫：胎儿在宫内有缺氧征象;胎膜早破：临产前胎膜自然破裂;妊娠期糖尿病：空腹血糖大于5.1 mmol/L;妊娠期高血压：有头痛、胸闷和水肿等症状，24 h尿蛋白不小于300 mg，血压大于140/90 mmHg;妊娠贫血：有乏力、心悸、皮肤黏膜苍白等症状，血细胞比容小于0.3，外周血血红蛋白小于100 g/L;产后出血：胎儿娩出后24 h内出血大于500 mL。新生儿情况则包括新生儿肺炎、新生儿的身高和体重，通过Apagar评分对新生儿分娩时的呼吸、心率、皮肤颜色等情况进行评分，满分为10分，分数越高则情况越好;使用婴幼儿发育量表（bayley scales of infant development，BSID）对新生儿出生后6个月的智能发育及精神运动发育等情况进行综合评分，不低于120分为优秀，低于70分为发育迟滞。
　　1.4 统计学方法
　　通过SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，采用方差分析进行多组间比较，组间两两比较使用SNK-q检验;计数资料采用%表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　
　　2 结果
　　2.1 三组孕妇不良妊娠结局比较
　　与单纯组比较，干预组和参照组早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠贫血和产后出血的发生率均明显较低（P均<0.05）;干预组和参照组上述指标相比均无明显差异（P均>0.05）。见表2。
　　2.2 三组新生儿情况比较
　　与单纯组比较，干预组和参照组新生儿肺炎的发生率均明显较低，Apagar和BSID评分均明显较高（P均<0.05）;三组新生儿的身高和体重相比无明显差异，干预组和参照组的新生儿肺炎发生率、Apagar和BSID评分相比均无明显差异（P均>0.05）。见表3。
　　2.3 干预组和单纯组干预前、干预2周后的TSH水平比较
　　干预前两组TSH、FT3和FT4水平比较均无明显差异（均P>0.05）;干预2周后，干预组TSH水平明显下降，且明显低于单纯组（均P<0.05），但两组FT3和FT4水平比较无明显差异（均P>0.05）。见表4。 　　3 讨论
　　甲减常见于妊娠期妇女，发生率约为1%～2%，容易导致孕妇发生早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局的发生[7-8]。甲减主要是机体甲状腺激素合成和分泌减少所致，甲状腺过氧化物酶位于甲状腺上皮细胞的顶端细胞膜上，是参与甲状腺激素合成过程中的关键酶，而TPOAb为人体内的本源抗体，TPOAb阳性可引起甲状腺滤泡的损伤，进而间接抑制甲状腺素的合成，是导致甲状腺功能減退的主要机制[9-10]。有关孕妇甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性容易发生早产首次报道于20世纪90年代，近年来国外的研究趋于表明妊娠期抗甲状腺自身抗体阳性与早产、流产率呈正相关，但目前对于这种状况是否会对妊娠产生不良影响尚存争议[11-12]。Thangaratinam S等[13]对36例甲状腺功能正常但TPOAb阳性的孕妇进行随访研究，发现给予孕妇L-T4进行干预可以明显减少早产。L-T4为我国近几年主张应用于治疗TPOAb阳性的孕妇，但目前有关其治疗效果的相关研究资料甚少[14]。
　　本研究结果显示，与单纯组比较，干预组和参照组早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠贫血和产后出血的发生率均明显较低（P均<0.05）;干预组和参照组上述指标相比均无明显差异（P均>0.05）。可见TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妊娠期妇女比各项指标均正常的健康孕妇更容易出现早产、胎儿生长受限等多种不良妊娠结局，采用L-T4治疗后可有效降低这些不良妊娠结局的发生率。妇女在怀孕期间胎儿细胞会进入其循环系统，进而激活母体的免疫系统，免疫细胞进而会激活甲状腺，引起甲状腺滤泡结构的损伤，这一过程会导致孕妇机体发起自身免疫反应，产生TPOAb，其含量一旦过高可对母体甲状腺体发生免疫性损伤，对甲状腺素的合成产生一定的抑制作用，这在一定程度上可对孕妇的身心健康及胎儿的正常发育造成一定的影响[15]。L-T4的结构和人体甲状腺激素类似，对蛋白酶合成及酶活性均有提升作用，可以影响胚胎及新生期细胞的生长、分裂，还具有调节孕妇体温、能量、糖、脂和蛋白质等的代谢功能，故运用于治疗TPOAb阳性的孕妇可以取得良好的疗效[16]。此外，本研究经L-T4干预2周后，干预组TSH水平明显下降，且明显低于单纯组（均P<0.05），表明L-T4还能进一步调整孕妇的TSH水平。正常孕妇在妊娠前3个月，垂体-甲状腺轴会因为hCG的刺激作用受到抑制，进而导致TSH水平下降，这是一种母体对胎儿免疫排斥的平衡机制[17]。L-T4能够和母体T3受体结合进而产生与人体甲状腺激素类似的生理作用，可以抑制hCG激活TSH，进而调节TSH水平[18-19]。
　　有研究表明[20]，L-T4还具有促进妊娠早期胎儿的神经系统发育的作用，对孕妇分娩后婴幼儿的智能发育具有一定的影响。本研究结果显示，与单纯组比较，干预组和参照组新生儿肺炎的发生率均明显较低，Apagar和BSID评分均明显较高（均P<0.05）;三组新生儿的身高和体重相比无明显差异，干预组和参照组的新生儿肺炎发生率、Apagar和BSID评分相比均无明显差异（均P>0.05）。由此可见，L-T4进行干预治疗还能有效降低新生儿肺炎的发生率，并改善新生儿的生长发育情况。但目前我国有关L-T4治疗TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妊娠期妇女的相关研究数据较少，所以L-T4的剂量和剂型等数据支撑很大程度为国外相关报道，其具体适宜的L-T4剂量有待进一步的试验研究。
　　综上所述，TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妊娠期妇女可产生多种不良妊娠结局，应用L-T4进行干预治疗可有效降低不良妊娠结局和新生儿并发症的发生率，改善新生儿的生长发育情况，还能进一步调整孕妇的TSH水平。
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　　（收稿日期：2018-07-22）
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