中医药干预慢阻肺患者肺组织中缺氧诱导因子内皮生长因子的研究进展

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　　摘要：缺氧是慢性阻塞性肺疾病重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收缩，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高。缺氧诱导因子（HIF）广泛存在于慢性缺氧细胞中，HIF-1是机体缺氧反应的关键核转录因子，内皮生长因子（VEGF）是 HIF-1α的靶基因，其表达受 HIF-1α的调控。VEGF 通过诱导细胞增殖和微血管通透性在肺动脉高压的发病机制中发挥作用。缺氧诱导因子、内皮生长因子与肺动脉高压密切相关，中医药干预缺氧诱导因子、内皮生长因子有可能成为治疗COPD新的靶点。
　　关键词：中医药干预;慢阻肺;缺氧诱导因子;内皮生长因子;研究进展
　　中图分类号：R256.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2019）01-0084-02
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多成进行性发展[1]，在中国：40岁以上人群中COPD患病率高达8.2%[2]。缺氧是COPD重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收缩，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高[3]。缺氧诱导因子、内皮生长因子与肺动脉高压密切相关，现将有关研究报道如下。
　　1 缺氧诱导因子与COPD之间关系研究
　　缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）广泛存在于慢性缺氧细胞中，是机体缺氧反应的关键核转录因子。研究者发现急、慢性缺氧状态下，HIF-1α mRNA在肺组织中表达增加，以肺泡、支气管上皮细胞及血管内皮细胞为主[4]。文献报道，HIF-1α在COPD 及缺氧性肺动脉高压肺组织中的表达明显增加[5-6];提示了其在慢性阻塞性肺疾病发生、发展中不可忽视的重要位置。目前，关于慢阻肺与HIF-1α的研究众多。研究者发现急、慢性缺氧状态下，HIF-1αmRNA 在肺组织中表达增加，以肺泡、支气管上皮细胞及血管内皮细胞为主[7]。胡瑞成等[8]实验发现 COPD 患者肺部炎症细胞增多，肺部炎症细胞内 HIF-1α 基因强阳性表达。赵涛等[9]研究发现，慢阻肺病程中，气道阻力、平均肺动脉压增加，肺血管重构相关指标WT%、WA% 明显增高，血液及肺组织中 HIF-1α 的表达水平均升高，表明 HIF-1α参与慢阻肺的过程，与肺血管重构密切相关。提示了其在慢性阻塞性肺疾病发生、发展中不可忽视的重要位置。
　　2 血管内皮因子与COPD之间关系
　　血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor-A，VEGF）是近年来发现的一种具有增加血管通透性、促进血管内皮细胞分裂及诱发血管形成作用的细胞因子。缺氧可以导致肺血管内皮功能障碍，引起肺血管强烈收缩及血管平滑肌细胞大量增生，促进缺氧性肺动脉高压的发生[10]。血管内皮生长因子可增加血管通透性，作用于肺动脉壁内细胞成分，导致肺动脉肌层增厚和肺动脉超微结构改变[11]。马胜军等[12]发现，VEGF在肺动脉高压血管重构中起重要的介导作用，VEGF含量增高，患者肺组织病理表现为血管内皮细胞增生，分裂活跃期。VEGF贯穿于COPD疾病发生发展的全过程，并参与肺血管重塑及COPD并发肺动脉高压的形成。
　　3 缺氧诱导因子、内皮生长因子与COPD之间关系
　　HIF-1α是一种缺氧情况下发挥重要作用的转录调节因子，在炎症和肺损伤时发挥作用。VEGF 是 HIF-1α的靶基因，其表达受 HIF-1α的调控。VEGF 通过诱导细胞增殖和微血管通透性在肺动脉高压的发病机制中发挥作用。贺洪军等[13]通过研究肺心汤通过降低 HIF-1α的表达而下调其靶基因 VEGF 的表达，部分逆转肺血管平滑肌重塑而治疗肺动脉压。低氧能阻断HIF-1α的羟基化和乙酰化，增加其稳定性，通过调控下游血管内皮生长因子的基因，影响其表达。
　　4 COPD的中医临床研究现状
　　4.1 病因病机研究 本病可归属于中医“肺胀”、“喘病”范畴。《诸病源候论·咳逆短气候》说：“肺虚为微寒所伤则咳，嗽则气还于肺间则胀，肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅否不能宣畅，故咳逆，短气也。”《丹溪心法·咳嗽》说：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病”。指出肺气本虚，复感于邪，痰瘀伏肺，肺失宣肃而发为本病。今人对本病的病因病机也做了大量相關研究。薛氏[14]认为肺胀主要有肺虚外感和痰瘀致病两种因素。刘华蓉等[15]认为肺脾肾虚是发病的关键，其中与肺关系最密切，虚瘀痰贯穿始终是本病的主要病理基础。刘立勋[16]认为肺脾肾虚为本、痰瘀水饮为标是COPD稳定期基本病理特征。童佳兵等[17]认为本病病变首先在肺，继而影响脾肾，后期病及于心，病理因素为痰浊、水饮、瘀血。
　　4.2 COPD的中医治疗现状 李风芝等[18]认为气虚是COPD的病理基础，痰浊、血瘀为其主要病理产物及致病因素，提出益气活血法是COPD稳定期的基本治则，并从药理方面探讨了益气活血法的作用机理。张念志等[19]认为COPD的病理特点为本虚而致标实，治疗以益气养阴、活血化痰为大法，结果表明益气活血化痰法能明显提高抗氧化能力，在一定程度上改善患者的自由基损伤，延缓肺功能的下降。从对COPD稳定期的文献报道来看，中医药治疗大多从脏腑辨证出发，重在补益肺脾肾三脏，兼顾活血化痰，史锁芳[20]认为在COPD稳定期，中医扶正预防复发作用独占鳌头，优势在于调节机体的免疫功能，调节机体内分泌状态，改善微循环，改善机体营养状况。
　　5 中医药对HIF-1、VEGF 的研究
　　有研究[21]认为，COPD 肺血管重构发病机制与病理特点与中医络病理论和癥瘕理论存在着一致性。COPD肺血管重构，实质上是COPD失治误治，病程日久，迁延难愈，损耗肺气，肺气虚衰，则肺失治节，心肺血运不畅，痰浊瘀血内生，阻滞肺之脉络，促使血滞为瘀，即所谓微型癥瘕，瘕聚日久渐成癥积，癥积反过来又会痹阻肺络[22-23]。曲妮妮等[24]运用益气活血的中药组方通过降低HIF-1和EPO的表达，抑制获延缓肺血管的重塑，降低肺动脉压，发挥其治疗作用。阙华发等[25]益气化瘀中药可通过下调HIF-1的表达水平、上调VEGF的表达水平，改善局部缺血缺氧状态，促使血管新生。骆仙芳等[26]观察保肺定喘汤对肺血管重构大鼠VEGF表达的影响，结果发现 VEGF 参与肺血管重构过程，保肺定喘汤可以减轻肺血管重构，其机理可能与其调节VEGF 在血清、肺组织及肺血管表达相关。 　　6 小结
　　总之，HIF-1α参与调节了众多炎症因子表达、免疫反应，同时也与参与调节血管张力、血管发育及改建多种血管生长因子，与缺氧性肺动脉高压关系密切，而机体组织不同程度的慢性缺氧状态始终伴随着COPD的发生、发展过程。VEGF 是 HIF-1α的靶基因，中药干预HIF-1α的表达，通过降低 HIF-1α而下调其靶基因 VEGF 的表达有可能成为治疗COPD新的靶点。
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