经血浆置换治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭患者短期预后模型的研究

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　　[摘要] 目的 建立經血浆置换（PE）治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者预后判断模型。 方法 回顾性分析广西医科大学第一附属医院2012年1月～2017年10月收治的138例经PE治疗的HBV-ACLF患者资料，根据PE治疗后12周存活情况分为生存组与死亡组，采用 Logistic 回归分析可能影响预后的因素并建立回归模型，使用ROC曲线下面积（AUC）评价模型的预测价值。 结果 生存组56例，死亡组82例。单因素分析显示年龄、总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、肝性脑病（HE）、肝肾综合征（HRS）、MELD评分、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分9个因素在两组间差异有统计学意义（P<0.05）。经Logistic 回归分析筛选出年龄、TBIL、AST、肝性脑病、肝肾综合征5个因素用于回归模型的拟合。模型的ROC曲线下面积为0.879（95%CI：0.822-0.936），灵敏度为75.61%，特异度为85.71%。模型与CTP评分、MELD评分的AUC对比差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 研究中拟合的Logistic回归模型对预后评估有一定参考价值，与CTP评分、MELD评分有同等预后判断价值。
　　[关键词] 血浆置换;慢性乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;预后模型
　　[中图分类号] R575.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）05-0027-04
　　[Abstract] Objective To establish a prognostic model for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF）treated with plasma exchange（PE）. Methods A retrospective analysis of 138 patients with PE-treated HBV-ACLF who were admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2012 to October 2017 was performed. According to the survival of 12 weeks after PE treatment， the patients were divided into the survival group and the death group. Logistic regression was used to analyze factors that might affect prognosis to establish a regression model. The area under the ROC curve（AUC） was used to evaluate the predicted value of the model. Results There were 56 patients in the survival group and 82 patients in the death group. Univariate analysis showed that there were 9 factors with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）， namely： Age， total bilirubin（TBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， triglyceride（TG）， hepatic encephalopathy（HE）， hepatorenal syndrome（HRS）， MELD score， and Child-Turcotte-Pugh（CTP）score. Logistic regression analysis screened five factors including age， TBIL， AST， hepatic encephalopathy， and hepatorenal syndrome for regression model fitting. The area under the ROC curve of the model was 0.879（95% CI： 0.822-0.936）， the sensitivity was 75.61%， and the specificity was 85.71%. There was no significant difference between the AUC of the model and the AUC of CTP score and MELD score（P>0.05）. Conclusion The logistic regression model fitted in the study has certain reference value for prognosis evaluation， and has the same prognostic value as CTP score and MELD score.
　　[Key words] Plasma exchange; Chronic hepatitis B; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis model 　　慢加急性肝衰竭（ACLF）是我国临床上最常见的肝衰竭类型，病因以乙型肝炎病毒（HBV）为主[1]，即乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）。目前，慢加急性肝衰竭的死亡率高，治疗难度大，肝移植不能广泛开展，以内科综合治疗为主，尤其是人工肝治疗[2，3]。而血浆置换是临床上应用最多的人工肝方式[4]。临床上常用CTP评分和MELD评分等评估肝衰竭的预后[5]，经PE治疗后影响慢加急性肝衰竭患者预后的因素必定发生变化，评估其预后的评分系统准确性必将受到影响。为此，本文探索建立了经血浆置换治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭患者预后判断模型。
　　
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　收集广西医科大学第一附属医院2012年1月～2017年10月行血浆置换治疗的HBV-ACLF患者的临床资料。通过病历查询、电话回访、户籍查询了解患者血浆置换后12周的病情转归，根据转归情况分为生存组和死亡组。同时收集2012年1月～2017年10月解放军联勤保障部队第九二三医院收治的45例HBV-ACLF患者的资料用于模型的检验。
　　1.1.1 纳入标准  根据我国《肝衰竭诊治指南（2012年版）》对慢加急性（亚急性）肝衰竭诊断标准进行筛选，即在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：（1）极度乏力，有明显的消化道症状;（2）黄疸迅速加深，血清总胆红素（TBIl）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L;（3）出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）≤40%（或凝血功能国际标准化比值（INR）≥1.5），并排除其他原因者;（4）失代偿性腹水;（5）伴或不伴有肝性腦病[6]。
　　1.1.2 排除标准  排除合并肿瘤、妊娠、其他肝脏疾病、其他原因导致呼吸循环衰竭及行肝移植者[7，8]。
　　1.2 方法
　　所有患者均给予护肝、退黄、抗病毒（恩替卡韦）等内科综合治疗，同时行血浆置换治疗。根据患者病情安排血浆置换次数，每周小于3次。血浆置换使用瑞典Gambro产AK10型血液净化仪及配套血浆分离器进行，采用肝素抗凝。
　　1.3观察指标及变量赋值
　　收集患者血浆置换前基线情况，包括性别、年龄、血浆置换次数，是否有肝硬化基础，是否存在自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血等并发症，同时收集血浆置换前血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂、血氨、电解质、乙肝五项情况、乙肝病毒载量、甲胎蛋白（AFP）等指标。并计算每个患者的MELD评分[9]及Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分[10]。变量赋值见表1，其余变量按实测数值。
　　1.4 统计学方法
　　应用SPSS 23.0统计学软件进行，服从正态分布或近似正态分布的计量资料使用t检验;偏态分布的计量资料使用Mann-Whitney秩检验;计数资料使用χ2检验。多因素Logistic回归分析（采用后退法，ɑ入=0.05，ɑ出=0.1）筛选出自变量用于建立回归模型，使用Medcalc15.2.2软件绘制模型ROC曲线下面积（AUC），确定最佳临界值，检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。
　　
　　2 结果
　　2.1 一般情况
　　共筛选出138例患者，其中男132例（95.7%），女6例（4.3%）;年龄（43.06±11.61）岁。生存组56例（40.6%），死亡组82例（59.4%）。生存组[（1.7±0.8）次]与死亡组[（1.6±0.9）次]血浆置换次数比较差异无统计学意义（P>0.05）。
　　2.2 单因素分析
　　死亡组年龄、总胆红素、甘油三酯、ALT、AST、CTP评分、MELD评分均显著高于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）;死亡组合并肝性脑病、肝肾综合征并发症的比例明显高于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）。其余性别、肾功能、凝血功能、血常规等指标两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2.3多因素Logistic回归分析
　　将表2中的9个因素进行多因素Logistic回归分析，筛选出年龄、肝性脑病、肝肾综合征、总胆红素、AST 5个变量用于回归模型的拟合（表3）。根据表3的结果得到回归方程为：P=1/（1+e-Y），Y=-7.875+0.104×age（year）+1.967×HE（0，1）+1.814×HRS（0，1）+0.003×AST（U/L）+0.005×TBIL（mmol/L）。其中P为经PE治疗的HBV-ACLF患者的死亡概率。
　　2.4 ROC曲线分析
　　对建立的Logistic回归模型进行ROC曲线分析，结果显示，模型ROC曲线下面积为0.879（95%CI：0.822～0.936），灵敏度为75.61%，特异度为85.71%（图1）。经ROC曲线计算约登指数为0.613，cut-off值为0.581。即最佳临界值为0.581，该点对应的值为0.581，此时Y=0.327。
　　2.5 回归模型预测能力评价
　　使用解放军联勤保障部队第九二三医院的45例经PE治疗的HBV-ACLF患者的临床资料用于该模型的检验，根据回归方程计算每个患者的Y值，当Y≥0.327时该模型预测为死亡，Y<0.327时预测为生存。预测准确率为68.89%（表4）。
　　2.6 ROC曲线下面积比较
　　采用解放军联勤保障部队第九二三医院的45例患者建立检验组模型与 MELD 评分、CTP评分的ROC曲线下面积（AUC），结果三组间AUC比较差异无统计学意义（P>0.05）。见封三图7、表5。 　　3 讨论
　　HBV-ACLF患者病死率高、治疗难度大，早期准确评估患者预后为临床决策提供更大的指导意义。血浆置换目前是临床上治疗肝衰竭的常用方法，特别是对早中期肝衰竭患者疗效确切[6]。临床上有多种肝衰竭的预后评分系统，而评估经PE治疗后HBV-ACLF患者预后影响因素的研究较少，且无统一标准。林志鹏[11]的研究发现MELD 评分能较好地预测人工肝治疗肝衰竭的短期（3个月）预后。此外有学者研究发现Cox回归模型、Logistic回归模型等优于MELD评分[7，12]。本研究建立的Logistic回归模型ROC曲线下面积>0.7，预测准确率为68.89%，提示有一定的预测价值。与CTP评分及MELD评分的 ROC曲线下面积比较差异无统计学意义，因此该模型与CTP评分及MELD评分有同等的预测价值。
　　MELD评分的指标较客观，包括肝肾功能、凝血功能、病因、年龄，但忽略了并发症情况。CTP评分包括并发症、生化、凝血功能，但主观性强，缺乏肾功能评价指标[5]。本研究建立的Logistic回归模型综合了MELD评分及CTP评分的因素，将年龄、肝功能、并发症情况纳入方程，不同的是凝血功能未能进入方程。
　　本研究提示患者年龄越大，肝脏功能减退、免疫力下降，病情越容易进展，与张琳等[2]的研究结果相似。TBIL、ALT、AST为临床上常用反映肝脏损伤程度的生化指标，其数值越高提示肝脏损伤程度越重[13，14]。肝脏严重损伤时主要表现为线粒体损伤，AST在线粒体内含量较多，因此肝衰竭时AST增高比ALT增高意义更大[14]。随着并发症的增加，肝衰竭死亡率越高[15]，而肝性脑病和肝肾综合征是ACLF终末期出现的最严重的并发症，预测价值更高[16]。肝脏是合成凝血因子的主要器官，肝脏功能与凝血功能呈正相关[14]。本研究生存组与死亡组间凝血指标差异无统计学意义，这与大多数研究[7]结果不同，而与Lei Q等[17]所做的研究结果相似。原因可能是本研究都是经过PE治疗的患者，在PE治疗前曾大量输注血浆、使用VitK等，因此凝血结果不能反映患者的真实情况[18]。
　　综上所述，本研究建立的Logistic回归模型预测价值较高，纳入的指标符合临床实践，与CTP评分及MELD评分有同等的预后判断价值。
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　　（收稿日期：2018-09-17）
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