抗抑郁药物在治疗骨科慢性疼痛中的应用

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　　摘 要 慢性疼痛是骨科患者的常见表现，有的患者仅用非甾体抗炎药物治疗效果不理想。慢性疼痛与抑郁、焦虑等情绪障碍密切相关且相互影响，合理应用抗抑郁药物可有效治疗这部分患者。抗抑郁药物治疗慢性疼痛有效是通过调节5-羟色胺和去甲肾上腺素水平来实现的，其作用已在临床实践中得到肯定。
　　关键词 慢性疼痛 抗抑郁药物 治疗
　　中图分类号：R971.43 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）13-0003-03
　　The application of antidepressants in the treatment of chronic pain related with musculoskeletal system
　　ZHANG Quan*
　　（Department of Orthopedics， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
　　ABSTRACT The chronic pain is one of the terrible diseases often happened in the musculoskeletal system， which is hardly to be treated only with non-steroidal antiinflammatory drugs. Chronic pain has close relation with emotional disorder such as depression and interplays with each other. Some patients with chronic pain can be effectively treated with the antidepressants by means of adjusting the levels of 5-hydroxytryptamine and noradrenaline， which has been affirmed by many clinical cases.
　　KEy WORDS chronic pain； antidepressants； treatment
　　慢性疼痛是一種严重影响患者生活且难以治愈的症状，通常是指在急性组织损伤后持续1个月以上或反复发作3个月以上的疼痛。慢性疼痛可是某种内脏器官疾病的一种症状，也可是某些疾病的主要症状。慢性疼痛涉及神经内科、骨科、运动医学科、疼痛科、普外科、肿瘤科和康复科等诸多科室，其中在骨科中常见的有慢性疼痛症状表现的疾病包括肌筋膜劳损、颈椎病、椎间盘突出症、退变性骨关节病、继发性四肢关节痛、骨质疏松症、癌痛、肩周炎、网球肘和截肢后幻觉痛等，发病原因、发病机制和病理学过程错综复杂，治疗方法、治疗效果和预后转归也不尽相同。
　　慢性疼痛不仅是一种痛苦的感受，且会从生理上、心理上、精神上、神经病理学上广泛影响患者（甚至影响患者的生命），患者往往会继发睡眠障碍、食欲缺乏、容颜衰老、行动异常、自理能力减弱、工作能力下降等问题，严重的还可出现抑郁、焦虑，甚至精神紊乱、人格扭曲[1]。慢性疼痛也会导致患者各器官功能紊乱、免疫系统受损，提高恶性疾病发生的几率。长期的慢性疼痛还会损害神经组织，衍生难以治疗的神经病理性疼痛。因此，科学、合理地治疗和管控慢性疼痛在骨科及其他相关科室的临床工作中意义重大。
　　1 慢性疼痛与抑郁症的关系
　　从脑解剖学角度看，抑郁症与许多脑功能区有关，如岛叶皮质（对感官体验整合信息产生情感的相关皮质）、前额叶皮质（参与执行功能的管理，包括工作记忆、决策、计划以及判断）、前扣带回皮质（主要在理性认知功能方面起作用，如情感整合、情绪刺激以及注意力）、海马体（联想记忆、情感记忆形成和储存的重要场所）和杏仁核（在形成和记忆情感反应方面起着重要作用）等。其中，杏仁核被认为是联接情绪和疼痛的桥梁，负性情绪会增强杏仁核活性，从而增强对疼痛的感知；相反，正性情绪可抑制杏仁核活性，降低对疼痛的感知。神经影像学研究显示，抑郁症患者的海马体、杏仁核、前扣带回皮质和前额叶皮质背内侧的灰质体积均显著减少，而慢性疼痛对大脑也有毒性作用，可导致灰质萎缩[1]。抑郁症会影响脑功能区功能，由此参与疼痛的感知和处理，疼痛刺激亦主要激活与抑郁症相关的脑功能区，影响大脑对疼痛的处理[1-2]。
　　疼痛和抑郁症是相互关联的。在临床上，抑郁症患者伴有躯体疼痛症状的比例为65%，重度抑郁症患者伴有一种以上慢性躯体疼痛症状的比例达43.4%，常见的是背部、肠道、关节、肢体疼痛和头痛，疼痛发生率远高于非抑郁症患者[3]。慢性躯体疼痛与抑郁症有紧密关联，且其严重程度与抑郁症的严重程度呈正相关性。大多数因抑郁症而引起疼痛的患者常自以为是疼痛久治不愈才心情抑郁的。事实上，不少患者因慢性疼痛就诊于骨科，但接受多种检查后都未被发现有器质性疾病，转诊到精神科或神经内科后才被发现是抑郁症伴发疼痛。因此，若见原因不明的慢性疼痛时，应考虑是否由精神疾病引起，并建议疑似患者到精神科或神经内科就诊。
　　慢性疼痛也可导致抑郁症。研究发现，急性或慢性应激和疼痛可导致小鼠海马体内脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）水平显著下降，有自杀倾向或复发的抑郁症患者也存在BDNF水平低下现象，提示疼痛与抑郁症的发生有关联[4]。吴庆连[5]分析了120例慢性腰腿痛患者的情绪状况，发现这些患者的焦虑情绪发生率为35.83%，抑郁情绪发生率为39.17%，推测抑郁情绪是慢性疼痛的直接后果或一种重要症状。社区观察研究显示，慢性疼痛患者常有明显的绝望感、自卑感和能力减退感，自我控制和自我实现能力下降，其中65%的患者因疼痛导致睡眠障碍，40%的患者因疼痛常感到无助、沮丧，20%的患者因受疼痛的长期困扰而发展产生了抑郁症[6]。 　　慢性疼痛引起抑郁症的机制与疼痛干扰了脑和脊髓中的单胺系统、导致5-羟色胺系统紊乱有关。慢性疼痛的不断刺激会敏化对外界疼痛刺激的感受，而对疼痛过于敏感是神经症患者心理上对阈上刺激的夸张。对疼痛的负性认知导致了抑郁症的发生。有研究者认为，慢性疼痛本身并不是发生抑郁症的充分条件，抑郁症的发生是经由与其相关的一些认知、行为介导的，即呈慢性疼痛-中介因素-抑郁症发生模式[7]。当慢性疼痛对感知和生活的影响得到控制后，慢性疼痛和抑郁症之间实际并无关联。上述的中介因素包括：①认知、行为和应对方式（如活动能力下降、精神状态恶化、对事情看法的灾难化等）；②家庭和社会因素（如对婚姻不满意等）；③负性情感；④易患素质（如先天遗传或后天发育的）；⑤医源性因素（如某些药物、负性态度等）。倘若慢性疼痛久治不愈，其诱发的抑郁、焦虑情绪会明显影响慢性疼痛随后的发展和转归，引起更严重的疼痛，形成慢性疼痛-抑郁和焦虑情绪-更严重疼痛的恶性循环[7]。
　　2 骨科慢性疼痛的治疗
　　骨科慢性疼痛的常规治疗方法包括药物治疗、物理治疗、神经阻滞（包括局部封闭注射）治疗和微创（脊髓电刺激）治疗等，其中常用的治疗药物有非甾体抗炎药物（non-steriodal antiinflamation drugs， NSAIDs）、阿片类药物和抗抑郁药物。NSAIDs的应用最为广泛，它们能抑制炎性介质前列腺素生物合成过程中的环氧化酶，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，提高血管张力和降低血管通透性，抑制白细胞趋化性，最终产生抗炎、止痛和退热作用。NSAIDs治疗炎症有效源于对环氧化酶-1和环氧化酶-2的抑制，但抑制环氧化酶-1可导致出现胃肠道、呼吸道、肾和中枢神经系统等不良反应；长期抑制环氧化酶-2则可影响冠状动脉的扩张，导致心肌缺血，也可导致水钠潴留和肾损害。这些副作用限制了NSAIDs在慢性疼痛治疗中的应用。对重度疼痛，可选用阿片类药物治疗。此类药物能与多平面[包括外周神经上、脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上、大脑和脑干疼痛中枢中]的阿片受体结合，抑制P物质释放，从而产生止痛作用。阿片类药物是目前止痛作用最强的一类药物，但应用需规范，否则会导致成瘾性[8]。
　　抗抑郁药物在骨科慢性疼痛治疗中的作用已受到愈来愈多的关注。21世纪初的多项研究证实，抗抑郁药物可用于治疗几种慢性疼痛，包括糖尿病性周围神经病变相关的神经病理性疼痛[9]、纤维肌痛和慢性肌骨骼疼痛。对抗抑郁药物治疗慢性骨关节炎疼痛，国内外都已进行过高质量的临床研究。Chappell等[10]进行了一项为期13周的盐酸度洛西汀治疗膝骨关节炎疼痛的双盲、随机、安慰剂对照研究，结果显示与安慰剂组患者相比，盐酸度洛西汀治疗组患者在各时间点的简明疼痛评估量表（Brief Pain Inventory， BPI）评分都有显著的改善，且在研究终点时BPI评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分、Karnofsky功能状态评分、临床总体印象-严重度量表（Clinical Global Impression of Severity Scale， CGI-S）评分都有显著的改善。一项关于盐酸度洛西汀治疗骨关节炎疼痛的荟萃分析也显示，使用盐酸度洛西汀治疗能够缓解疼痛、改善关节功能[11]。
　　对慢性腰背痛患者，使用抗抑郁药物治疗也有很好的效果。一项研究显示，使用盐酸度洛西汀60 mg/d治疗慢性腰背痛，患者在第2 ～ 14周的BPI评分下降幅度都显著大于安慰剂组患者，且临床总体印象-改善量表和CGI-S评分等的改善幅度也显著更大[12]。
　　联合使用抗抑郁药物和NSAIDs治疗骨科慢性疼痛的效果更佳。一项研究显示，与仅使用NSAIDs治疗患者相比，联合使用NSAIDs和盐酸度洛西汀60 mg/d治疗骨关节炎患者10周，他们在第8周时的疼痛缓解程度更大，关节功能改善更好，CGI-S评分改善幅度也更大。不过，联合用药治疗的头晕、恶心、口干、便秘等不良反应发生率也更高[11]。
　　抗抑郁药物治疗慢性疼痛的效果呈“双峰型”，即止痛效果或者非常好，或者非常差。使用盐酸度洛西汀治疗8 ～ 12周后，疼痛强度降低50%的患者比例趋于稳定。继续延长盐酸度洛西汀的治疗时间，疼痛缓解的患者比例并不会进一步增高[11]。Williamson等[12]的研究发现，膝骨关节炎和慢性腰背痛患者若使用盐酸度洛西汀治疗4周后疼痛强度降低<10%，则继续用药治疗至12周也难获得中等程度的疼痛缓解。这些患者应及时更换其他药物治疗。
　　3 抗抑郁药物治疗慢性疼痛有效的机制
　　抗抑郁药物治疗慢性疼痛有效与其作用机制有关。人体内有两种主要的神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素，它们与抑郁症和疼痛的发生密切相关。在人大脑中，大部分5-羟色胺束起源于中脑中缝核，大部分去甲肾上腺素束起源于中脑蓝斑核。5-羟色胺和去甲肾上腺素在脑内经上行通路向上投射，直接刺激很多脑功能区，包括大脑皮质和边缘系统。大脑皮质（包括前额叶皮质）主要参与执行功能的管理，边缘系统（包括海马体、前扣带回皮质、下丘脑和杏仁核）主要参与行为、動机和情绪的管理。当5-羟色胺和去甲肾上腺素系统功能低下时，就会发生抑郁症。另外，5-羟色胺和去甲肾上腺素还会经下行通路向下投射到脊髓，参与疼痛的调节，是痛觉调节下行通路中抑制疼痛的关键神经递质。盐酸度洛西汀能够抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高突触间隙内5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平，具有抑制中枢性疼痛的作用。从神经生物学角度看，疼痛症状和抑郁情绪之间有密切的关联，这可解释为什么抑郁症患者会出现躯体性疼痛症状以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药物既能有效改善抑郁情绪、又能有效缓解抑郁症伴有的躯体性疼痛症状[7， 13]。
　　抗抑郁药物的止痛效果是独立于其改善抑郁情绪作用的。一项随机、对照临床研究将伴或不伴有膝骨关节炎的抑郁症患者随机分为盐酸度洛西汀治疗组和安慰剂治疗组，结果显示在整个研究期内，抑郁和焦虑情绪对盐酸度洛西汀止痛效果的影响非常小，其改善疼痛的作用不依赖于抑郁和焦虑症状的改善[10]。同样，抗抑郁药物治疗神经病理性疼痛有良好的效果，且止痛效果出现于抗抑郁作用之前。 　　总之，慢性疼痛和抑郁症是相互关联、相互影响的。对骨科慢性疼痛患者，合理应用抗抑郁药物有积极的临床意义，是治疗某些肌骨骼系统慢性疼痛的新的、有效的方法。
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