活血化瘀法治疗胃癌前病变临床研究进展

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　　【摘要】 本文就近10年来活血化瘀法对胃癌前病变（PLGC）的临床治疗现状，从活血化瘀法治则的建立及立法的基础、活血化瘀法对胃黏膜萎缩的疗效作用、对肠上皮化生及不典型增生的抑制作用甚或阻断和逆转作用等四个方面进行了综述。研究现状表明，活血化瘀法治疗PLGC具有理论基础和实践依据，其治法的确立符合PLGC瘀血阻滞的主要病机，活血化瘀法为治疗PLGC之常法，能显著改善PLGC临床症状，并能有效抑制PLGC进程和发展，具有临床推广应用价值。但尚需进一步凝练方药，进行规范的疗效评价研究。
　　 【关键词】 活血化瘀法; 胃癌前病变; 临床研究进展
　　 【Abstract】 This article is about the clinical treatment of gastric precancerous lesions（PLGC）in the past 10 years，from the establishment of the rule of law for promoting blood circulation and removing blood stasis，the basis of legislation，the effect of promoting blood circulation to remove blood stasis on gastric mucosal atrophy，and the intestinal epithelium.The inhibition of metaplasia and dysplasia or even the blocking and reversal effects are reviewed.The research status shows that the method of activating blood circulation and removing blood stasis has a theoretical basis and practical basis.The establishment of its treatment is in line with the main pathogenesis of PLGC blood stasis.The method of activating blood circulation to remove blood stasis is a common method for treating PLGC，which can significantly improve the clinical symptoms of PLGC.And can effectively inhibit the process and development of PLGC，with clinical application value.However，it is necessary to further consolidate the prescription and conduct a standardized evaluation of the efficacy.
　　 【Key words】 Promoting blood circulation for removing blood stasis; PLGC; Clinical research progress
　　 First-author’s address：The Third Clinical Medical School of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.042
　　 胃癌前病变（Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化，主要表现为胃黏膜上皮细胞的结构、形态以及分化發生异常[1]，包括肠上皮化生（Intestinal Metaplasia，IM）和异型增生（Dysplasia，Dys），主要伴存于慢性萎缩性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG），是从正常胃黏膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段。现代医学治疗多采用保护胃黏膜、改善胃肠动力、补充维生素、叶酸等以及对症治疗为主，但普遍认为迄今无特效的方法和药物，临床治疗存在着“困惑”[2]。然而，中医中药对此显示一定的疗效优势，不少文献报道，采用中医活血化瘀法及其方药治疗疗效肯定，并能阻止甚至逆转PLGC的发展[3]。本文就近10年来活血化瘀法治疗PLGC的临床研究文献综述如下。
　　1 活血化瘀对PLGC治则立法的基础
　　 中医对PLGC病机研究普遍认为，该病病位在脾胃，与肝密切相关，病理性质总属本虚标实，本虚以脾胃、气阴两虚为主，标实主要为气滞、血瘀、热毒等[4]，而瘀血阻滞是CAG发展加重的重要病理因素和病理过程[5]。文献[6]认为PLGC病程较长，然久病必虚，久病必瘀，故宜基于络脉淤滞理论而论治，故王氏将PLGC辨证分为络脉郁滞、湿阻络脉、胃络阴虚、络脉瘀滞、络积成形五个证型，可以看出，尤其重视从络脉瘀滞辨治。文献[7]研究发现，CAG病久多有舌质紫黯，或黯红，或淡暗或有瘀斑，认为胃络瘀阻贯穿于萎缩的全过程，故以活血化瘀法为其本病的常用治法。单兆伟[8]亦认为气虚血瘀是本病的病机本质，血瘀贯穿于本病始末，气虚血瘀是本病的基本病机，脾胃气虚为本，胃络瘀血为标，故治宜益气活血化瘀。此外，文献[9]认为，胃腑失和，脾失健运，气机阻滞，入血入络为本病的基本病机，故治疗尤其重视行气活血化瘀。也有研究认为，胃黏膜的肠化生、不典型增生的病理改变，实际是气机郁滞，久病及血，气滞血瘀而形成的“微癥瘕”[10]。可见，根据PLGC的主要瘀血病机而立法，得到了广泛的认可。 　　 不少研究表明，活血化瘀法是治疗PLGC的主要常法之一。文献[11-12]分别对PLGC中医治法的现状进行了归纳研究，结果发现，临床报道有健脾益气、疏肝和胃、清热解毒、燥湿祛邪、化痰散结、补肾养阴、调和肝脾、益气养阴等多种治法，但涉及化瘀法的却有活血化瘀法、化瘀通络法、解毒化瘀法、益气活血等，说明了活血化瘀在PLGC治疗中的重要性和普遍性。笔者课题组前期对10 748例CAG病例的中医治法分布及9 995例CAG病例的中医证型分布研究发现，活血化瘀法在20余种治法中比例超过了5%，气滞血瘀型在38种证型中位居第二，并认为活血化瘀法为治疗本病的常用大法[12-13]。2017年，中华中医药学会脾胃病分会颁布《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》中，对涉及胃黏膜萎缩、肠化和不典型增生等PLGC状态，明确将活血化瘀法纳入为主要治法之一。上述研究表明，瘀血阻滞与PLGC发病和发展相关，根据其发病的主要病机而立活血化瘀之治法，是有其理论基础和实践依据。
　　2 活血化瘀对胃黏膜萎缩的疗效作用
　　 众多研究表明，在CAG阶段，活血化瘀治疗显示出良好的优势[14]。如赵州凤[15]报道，运用养阴活血方（沙参、太子参、麦芽、山楂、白术、茯苓、生地、丹参各、麦冬、当归、生白芍、半边莲、佛手、甘松、炙甘草）加减治疗100例CAG患者，每日1剂，治疗3个疗程（1个月为1个疗程），其中治愈62例，占62%;好转30例，占30%;无效8例，占8%，总有效率达92%。并认为活血化瘀药能改善微循环，加快血流速度，增加胃黏膜血流量，并能降低血管通透性，减少炎性渗出等，促进局部炎症吸收，使萎缩腺体复生。赵婕等[16]也运用活血化瘀方（桃仁、红花、赤芍、川芎、香附、枳壳、当归等）加减治疗80例CAG患者，结果显示，活血化瘀药可降低患者全血黏度及红细胞比，改善循环障碍，促进胃黏膜萎缩细胞恢复正常功能。王晓凤等[17]采用自拟健脾活血汤（党参、白术、茯苓、甘草、川厚朴、丹参、元胡、白芍、白蔻、大腹皮、砂仁）加减治疗组172例CAG患者，与70例西药（维酶素+果胶铋）做对照，结果显示，治疗组临床有效率为95.3%、胃镜下有效率90.7%及病理有效率75.0%明显优于对照组的61.4%、45.7%、46.4%（P<0.05）。认为活血化瘀方药具有消除胃黏膜的炎性反应，促进胃黏膜的腺体生长作用，并能有效逆转CAG及IM。文献[18]曾观察了益气活血方免煎颗粒（炙黄芪，炒白术，炒薏苡仁，黄芩，莪术，仙鹤草，半枝莲，蛇舌草）对31例CAG的临床疗效，并与36例益气活血方汤剂比较，结果均显示了益气活血化瘀的疗效作用（P>0.05）。
　　 上述研究表明，活血化瘀法及其方药能显著改善CAG症状，有效抑制患者胃黏膜萎缩的进程，并能促进胃黏膜腺体再生。活血化瘀法对CAG的疗效作用以及对胃黏膜萎缩的抑制作用得到肯定，值得进一步观察总结和推广应用，但有必要进一步整理归纳，凝练方药。
　　3 活血化瘀对肠上皮化生的变化影响
　　 活血化瘀法及其方药对肠上皮化生（IM）或CAG伴有IM的抑制作用亦得到了众多学者的关注，不少临床研究取得了较好的成效。有研究认为，瘀血是IM的重要致病因素，IM患者舌质多紫黯，个别有瘀点瘀斑，脉或弦或涩，多提示血液黏稠度升高，胃黏膜血流降低，有研究发现，活血化瘀类药物可降低血黏度，促进局部血液循环，能够逆转肠化[19]。如朱惠芳等[20]运用自拟健脾养阴活血化瘀方（黄芪、党参、天花粉、白芍、白术、炙鳖甲、三七、莱菔子、蛇舌草等）联合西药（叶酸片、维生素片）治疗72例CAG伴IM及Dys患者，3个月为一个疗程，结果示治愈38例，占52.8%;有效25例，占34.7%;无效9例，占12.5%，总有效率达87.5%，并认为该方具有增强免疫力、抗衰老，消炎消肿、排毒抗癌，促进黏膜修复，使萎缩肠化的固有腺更新，从而消除IM。舒全忠[21]运用活血化瘀方（太子参、黄芪、丹参、莪术木瓜、白术、茯苓、白花蛇舌草、乌梅、厚朴、柴胡等）辩证治疗CAG伴IM患者，总有效率达97.1%，并认为其疗效可能与该方调节血清胃动素、胃泌素、P物质等胃肠激素的分泌相关，从而减轻胃黏膜的炎症反应，改善微循环，促进腺体再生以及局部胃黏膜的修复。朱付良等[22]运用自拟百合胃痞宁方（醋延胡索、炒五灵脂、丹参、山楂、当归、白及、莪术、乌药、百合、白芍、生地、乌梅、沙参、甘草）辨证治疗96例CAG伴IM及Dys患者，与96例西药组维酶素联合吗丁啉相对照（对于HP感染者，两组均加用甲硝唑及丽珠得乐冲剂治疗，治疗1个疗程（1个月），结果显示，治疗组总有效率96.9%，对照组总有效率65.6%，治疗组明显优于对照组（P<0.01），认为本方具有增强免疫力、改善胃内环境从而修复胃黏膜，消除IM的作用。
　　 上述研究显示，活血化瘀法具有抑制甚至逆转IM的作用，且多数学者认为，活血化瘀法对IM的疗效作用可能与该类方药提高机体免疫力，增强能量代谢及胃黏膜屏障，并减轻胃黏膜炎症反应，从而改善胃黏膜微循环有关，但其作用的机制尚有待进一步深入研究。
　　4 活血化瘀对上皮内瘤变的阻断和逆转作用
　　 上皮内瘤变（Dys）既往多称为不典型增生或异型增生，是PLGC较为严重的病理阶段，对高级别Dys（重度不典型增生）患者，现代医学多采用内镜下治疗，如内镜下黏膜切除术（ESD）或内镜下黏膜剥离术（EMR），能有效切除癌前病灶甚至是早癌组织。但不少报道表明，对处于低级别Dys（轻、中度不典型增生）患者，中医活血化瘀疗法显示了一定的优势[23]。如董桂芬[24]报道，运用益气养阴活血方（太子参、五味子、丹参、薏苡仁、炒白术、白芍、南北沙参、茯苓、乌梅、川芎、莪术、麦冬、蒲公英、甘草）治疗30例CAG伴Dsy及IM患者，与30例口服猴头菌联合维酶素做对照，结果显示，治疗组有效率90%，明显优于对照组的66.7%（P<0.05）。有研究认为，该方中川芎、莪术、丹参等活血化瘀药具有促进边缘胃黏膜细胞DNA的合成、形成新生胃黏膜细胞的作用，从而降低胃癌的發生率。陈磐华[25]运用活血化瘀健脾方（党参、沙参、黄芪、麦冬、制半夏、白术、茯苓、红花、桃仁、蒲公英、白花蛇舌草、丹参、砂仁、桔梗、枳实、乌贼骨、白芨等）治疗CAG伴Dys患者60例，对照西药组叶酸、西维尔60例，结果治疗组临床有效率达95%，胃镜下有效率达85%，高于对照组的81.7%和75%（P<0.01），认为活血化瘀药能提高机体免疫力，保护细胞膜完整性，且与活血化瘀药富含有机硒相关，有研究证实硒可以增强淋巴细胞对肿瘤的抑制作用[26]。此外，李春雨[27]运用益气清热活血方（炙黄芪、薏苡仁、白芍、炒白术、黄芩，半枝莲、丹参、炙甘草、当归）治疗CAG伴IM和Dys患者80例，对照组胃炎宁颗粒（山东孔府制药有限公司）80例，结果表明，观察组治疗总有效率92.5%明显高于对照组72.5%，差异有统计学意义（P<0.05）;研究结果提示治疗组可显著减轻患者临床症状，抑制胃黏膜EGF、EGFR蛋白表达量，减轻病变组织的增殖活性，促进胃黏膜的修复，抑制胃黏膜异型增生的进展，有效预防胃癌的发生。 　　 上述众多的临床研究观察表明，活血化瘀法及其方药对Dys具有阻断甚或逆转作用，并显示了中医药的独特疗效。这对控制PLGC向胃癌发展和降低胃早癌的发病率具有临床意义和价值，值得进一步总结和推广。
　　 综上所述，瘀血阻滞与PLGC发病相关，瘀血内阻是PLGC发病的主要病机之一，活血化瘀法为其治疗PLGC之常法，其立法治则有其理论基础和实践依据。众多的临床研究表明，活血化瘀药能有效改善CAG伴IM及Dys的症状，抑制甚至阻断其PLGC的加重发展，并普遍认为，活血化瘀能耗改善胃黏膜血流而改善胃黏膜循环，增强胃黏膜屏障，减轻黏膜炎症反应，增强免疫力，促进黏膜修复和腺体再生，从而发挥疗效作用。然而，回顾临床研究现状，仍存在以下问题：临床研究相对缺乏按按照DME原则[临床科研设计（Design）、测量（Measurement）和评价（Evaluation）]进行循证医学的研究，亦尚缺少按随机双盲、双模拟、平行对照的GCP原则进行临床研究和对比观察;活血化瘀类方剂种类繁多，兼夹治法偏多，相对缺少活血化瘀的主导方剂和归纳出活血化瘀药物的主要结构;疗效评价指标主要仍以症状疗效、证候疗效和病例的变化数等有效率为主，对萎缩、肠化、上皮内瘤变的病理改变和积分变化尚缺少深入的评价。因此，笔者认为在充分肯定活血化瘀法对PLGC的疗效作用的基础上，进一步筛选和凝练方药，就活血化瘀法对PLGC的疗效作用进行规范、科学的临床评价，为总结和推广PLGC治法方药以及开发治疗PLGC中药新药，奠定重要基础。相信在不远的将来，通过中医药工作者的不段努力，就活血化瘀法对PLGC的临床研究将会获得更多的进展和突破，中医药对PLGC的疗效作用得到更多的认可和临床广泛的应用。
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　　（收稿日期：2019-02-26） （本文编辑：周亚杰）
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